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Por que há suicídio mitocondrial de esperma?

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As mitocôndrias no esperma são digeridas na entrada no óvulo, tornando a herança do mDNA exclusivamente feminina. Qual é a vantagem disso? Algum mDNA masculino não seria benéfico por causa das vantagens da (pelo menos um pouco) reprodução sexual?

Referência: "A autofagia pós-fertilização de organelas de esperma impede a transmissão do DNA mitocondrial paterno" (por trás do paywall, aqui está um artigo da ScienceDaily discutindo os resultados).

Editar:

Ambas as respostas parecem válidas, mas é difícil quantificar os custos relativos.


A herança materna do DNA mitocondrial é muito bem conservada, embora algumas espécies, como alguns mexilhões, apresentem herança paterna. Quanto ao porquê ou qual é a vantagem, algumas delas se devem à logística básica: os espermatozoides têm ~ 100-1000 mitocôndrias, os óvulos têm 105-106, então as contribuições masculinas são em grande parte eliminadas. Além disso, a maioria das mitocôndrias dos espermatozoides está voltada para a cauda, ​​que nem sempre ou necessariamente entra no óvulo.

Para obter um mecanismo de destruição real mais baseado na seleção, pense no que os espermatozoides fazem. Eles são pequenos pacotes de energia que não fazem nada além de correr até morrer. É isso. A produção de energia, que ocorre nas mitocôndrias, produz oxigênio reativo que pode danificar genomas. O genoma mt no ovo tem muito menos probabilidade de ser danificado.

Além disso, posso olhar para a uniformidade cromossômica. Heteroplasmia faz ocorrem de vez em quando, e geralmente não é uma coisa boa. As mitocôndrias são muito importantes, então faz sentido ter uma abordagem tudo ou nada, para que nenhum genoma deletério persista.


A teoria dominante, acredito, é que é uma forma de evitar a competição destrutiva inevitável (redução da aptidão do organismo) em que as mitocôndrias dos dois pais estariam.

Do livro de Austin Burst e Robert Trivers, Genes in Conflict (p. 146):

Genomas mitocondriais egoístas ... têm uma vantagem de replicação sobre os genomas mitocondriais normais na seleção dentro do organismo, mas perdem na seleção convencional entre organismos ... Portanto, se uma população é polimórfica para 2 tipos mitocondriais, um mais egoísta que o outro, um nuclear gene que de alguma forma reduz a eficácia da seleção dentro do indivíduo tenderá a se associar com o tipo menos egoísta, e assim pode aumentar em frequência devido à seleção entre organismos ... Ou seja, haverá seleção para genes nucleares que modificam o comportamento mitocondrial de modo a reduzir a eficácia da seleção dentro do organismo (assim como há seleção em genes nucleares para suprimir o impulso em loci desvinculados) ...

Uma maneira ainda melhor de limitar a seleção mitocondrial dentro do organismo é garantir que apenas um dos pais transmita mitocôndrias para a próxima geração - isto é, impor herança uniparental ...

Acho que a implicação é que a herança uniparental no mtDNA é imposta por adaptações que atuam no interesse do nDNA. Sem a herança uniparental, a seleção dentro da célula nas mitocôndrias as levaria a se replicar mais rápido do que o ideal do resto da perspectiva da célula (e do nDNA).

Aparentemente, essa teoria também desempenha um papel na resposta à pergunta de Fisher, do prefácio à Teoria Genética da Seleção Natural:

Nenhum biólogo prático interessado na reprodução sexual seria levado a descobrir as consequências detalhadas experimentadas por organismos com três ou mais sexos; no entanto, o que mais ele deve fazer se deseja compreender por que os sexos são, de fato, sempre dois?

Laurence Hurst e Bill Hamilton argumentam, em seu jornal Fusão citoplasmática e a natureza dos sexos (1992):

Propõe-se que os tipos de acasalamento binários surjam em um processo de três estágios por meio da seleção de genes nucleares para minimizar o conflito de genes citoplasmáticos no momento da fusão dos gametas. Em apoio a essa visão, argumentamos que: (i) em sistemas com fusão de gametas, os genes do tipo de acasalamento são tipicamente binários e regulam a herança citoplasmática; (ii) os sexos binários evoluíram várias vezes independentemente associados à fusão, embora pelo menos duas vezes os tipos binários tenham sido perdidos, associados a uma perda de fusão; além disso, de acordo com a teoria, há achados para espécies isogâmicas que (iii) consanguinidade próxima pode se correlacionar com menos de dois sexos e herança biparental de genes citoplasmáticos; e (iv) espécies com mais de dois sexos podem ter herança uniparental de genes citoplasmáticos, ser raras e ser afetadas por genes citoplasmáticos deletérios que tentam perverter a genética citoplasmática normal.


Estudo mostra que o DNA mitocondrial pode ser transmitido pelos pais - o que isso significa para a genética?

Michael Porter não trabalha, não consulta, possui ações ou recebe financiamento de qualquer empresa ou organização que se beneficiaria com este artigo e não divulgou afiliações relevantes além de sua nomeação acadêmica.

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The Conversation UK recebe financiamento dessas organizações

Algumas coisas que você aprende na escola acabam não sendo verdade, por exemplo, que existem apenas cinco sentidos ou três estados da matéria. Agora, pesquisas de ponta foram adicionadas à lista, provando que as mitocôndrias (as fontes de energia em nossas células) vêm de nossos pais e não - como os alunos de biologia são ensinados - apenas de nossas mães.

A pesquisa, publicada no PNAS, mostrou conclusivamente que, em três famílias não relacionadas, as mitocôndrias do esperma do pai foram passadas para os filhos ao longo de várias gerações. A reviravolta do entendimento científico sobre essa “verdade” fundamental abre a possibilidade de um melhor tratamento para doenças mitocondriais, que afetam muitas famílias com doenças devastadoras.

As mitocôndrias convertem os açúcares, gorduras e proteínas que comemos nas moléculas que nossas células usam para se alimentar. Portanto, quando eles dão errado, o resultado costuma ser catastrófico, resultando em problemas para toda a vida ou até mesmo na morte de um bebê afetado no útero.

A síndrome MELAS, por exemplo, começa na primeira infância e resulta em convulsões e demência. A síndrome de Kearns-Sayre causa problemas de visão e audição, potencialmente deixando o paciente cego e surdo.

A maior parte do DNA de uma célula está contida em seu núcleo, mas as mitocôndrias ficam separadas dentro da célula e têm seu próprio DNA. Isso ocorre porque acredita-se que as mitocôndrias tenham começado como organismos separados, que entraram nas células primitivas há cerca de 1,45 bilhão de anos e nunca mais saíram. Eles se reproduzem e passam de uma geração para outra “pegando uma carona” no ovo.

As mitocôndrias são as fontes de energia de uma célula. Sebastian Kaulitzk / Shutterstock

Durante a fertilização, o espermatozóide do pai transfere seu DNA para um óvulo, mas poucas ou nenhuma das mitocôndrias do espermatozóide entra. Se houver alguma, existem mecanismos projetados para destruí-la. A nova pesquisa descobriu que, em um pequeno número de famílias, as mitocôndrias do pai que encontraram seu caminho até o óvulo não foram destruídas, embora ainda não saibamos o suficiente para dizer o porquê. Havia também algumas evidências de que o DNA mitocondrial do pai pode ter sido copiado à medida que o óvulo fertilizado se transformava em um embrião ainda mais do que o da mãe.

Há uma chance de que pesquisas anteriores também tenham encontrado exemplos de mitocôndrias transmitidas de pais, mas esses resultados foram descontados e considerados como resultado da contaminação da amostra. Mas com os avanços tecnológicos cada vez maiores, análises de DNA mais baratas e aprofundadas são possíveis. Portanto, é provável que mais e mais casos sejam relatados.

Este trabalho pode afetar cientistas que estudam o movimento dos humanos ao redor do planeta. O DNA mitocondrial humano tende a se alterar muito pouco ao longo do tempo, porque mesmo pequenas mudanças são frequentemente fatais, por isso não são transmitidas às gerações futuras. Isso significa que o DNA mitocondrial de uma pessoa é provavelmente muito semelhante ao de seus ancestrais distantes e de outras pessoas de seu grupo étnico.

Assim, ao estudar o DNA mitocondrial em diferentes populações, os cientistas também puderam acompanhar como esses grupos se moveram ao redor do mundo e até mesmo identificar um potencial ancestral feminino comum para todos os humanos, conhecido como “Eva mitocondrial”. Todo esse trabalho, no entanto, foi baseado no “fato” de que as mitocôndrias passam apenas pela linha feminina, algo que agora sabemos estar errado.


O que acontece durante a apoptose?

A apoptose é um processo complexo. Durante a apoptose, uma célula desencadeia um processo interno que permitirá que ela cometa suicídio.

Se uma célula sofre algum tipo de estresse significativo, como dano ao DNA, são liberados sinais que fazem com que as mitocôndrias liberem proteínas indutoras de apoptose. Como resultado, a célula sofre uma redução de tamanho à medida que seus componentes celulares e organelas se quebram e condensam.

Bolas em forma de bolha chamadas bolhas aparecem na superfície da membrana celular. Uma vez que a célula encolhe, ela se divide em fragmentos menores chamados corpos apoptóticos e envia sinais de angústia para o corpo. Esses fragmentos são encerrados em membranas para não prejudicar as células próximas. O sinal de socorro é respondido por aspiradores de pó conhecidos como macrófagos. Os macrófagos limpam as células encolhidas, sem deixar vestígios, de modo que essas células não têm chance de causar danos celulares ou uma reação inflamatória.

A apoptose também pode ser desencadeada externamente por substâncias químicas que se ligam a receptores específicos na superfície celular. É assim que os glóbulos brancos combatem a infecção e ativam a apoptose nas células infectadas.


Por que herdamos DNA mitocondrial apenas de nossas mães?

Por muito tempo, os biólogos pensaram que nosso DNA residia apenas no centro de controle de nossas células, o núcleo.

Então, em 1963, um casal da Universidade de Estocolmo descobriu o DNA fora do núcleo. Olhando através de um microscópio eletrônico, Margit e Sylvan Nass notaram fibras de DNA em estruturas chamadas mitocôndrias, os centros de energia de nossas células.

Nosso DNA mitocondrial é responsável por uma pequena porção de nosso DNA total. Ele contém apenas 37 dos 20.000 a 25.000 genes que codificam proteínas em nosso corpo. Mas é notavelmente distinto do DNA no núcleo. Ao contrário do DNA nuclear, que vem de ambos os pais, o DNA mitocondrial vem apenas da mãe.

Ninguém entende completamente por que ou como o DNA mitocondrial dos pais é eliminado das células. Uma equipe internacional de cientistas estudou recentemente as mitocôndrias no esperma de uma lombriga chamada C. elegans para encontrar respostas.

Seus resultados, publicados esta semana na revista Science, mostram que as mitocôndrias paternas neste tipo de lombriga têm um mecanismo interno de autodestruição que é ativado quando um espermatozóide se funde com um óvulo. Atrasar esse mecanismo, descobriram os cientistas, levou a taxas mais baixas de sobrevivência do embrião. No futuro, essas informações podem ajudar os cientistas a entender melhor certas doenças e, possivelmente, melhorar as técnicas de fertilização in vitro.

Este trabalho “chega mais perto de elucidar um processo-chave de desenvolvimento que nos deixa perplexos há muito tempo”, disse Justin St. John, professor do Instituto Hudson de Pesquisa Médica da Austrália, que não esteve envolvido na pesquisa.

É bem conhecido que a transferência de DNA mitocondrial da mãe para a prole, frequentemente chamada de herança materna, ocorre em humanos e na maioria dos organismos multicelulares. A herança materna é o que permite que serviços de testes genéticos como o 23andMe rastreiem nossos ancestrais maternos. Você herdou seu DNA mitocondrial de sua mãe, que herdou o dela de sua mãe e assim por diante.

A herança materna também deu origem à ideia de que existe uma “Eva mitocondrial”, uma mulher de quem todos os seres humanos herdaram seu DNA mitocondrial.

Antes desta pesquisa, pensava-se que a herança materna era orquestrada por processos nos óvulos da mãe, disse Ding Xue, professor da Universidade de Colorado Boulder e um dos autores do artigo. Grandes estruturas chamadas autofagossomos, por exemplo, são conhecidas por envolver as mitocôndrias paternas logo após a penetração do esperma no óvulo.

Dr. Xue e seus colegas descobriram, no entanto, que as mitocôndrias paternas nas lombrigas realmente começaram a se decompor antes que qualquer autofagossomo as alcançasse. “É como um mecanismo de suicídio”, disse Byung-Ho Kang, professor da Universidade Chinesa de Hong Kong e outro autor do artigo.

Os pesquisadores identificaram um gene, chamado cps-6, que parecia iniciar o processo de degradação dentro da mitocôndria paterna. Eles descobriram que deletar cps-6 fazia com que as mitocôndrias paternas se demorassem mais no embrião. Também levou a taxas mais altas de morte embrionária.

“Este artigo fornece os primeiros dados experimentais sugerindo que não é bom manter o DNA mitocondrial do esperma”, disse Vincent Galy, pesquisador da Universidade Pierre e Marie Curie em Paris, que não esteve envolvido no estudo.

Não está claro se ter algum DNA mitocondrial paterno em nossas células causa problemas de saúde. Até o momento, houve um possível caso relatado, detalhado em 2002 por pesquisadores na Dinamarca. Em um homem com miopatia mitocondrial, uma doença neuromuscular, os cientistas descobriram uma mutação no DNA mitocondrial que veio de seu pai. É possível, no entanto, que a mutação tenha ocorrido espontaneamente após a concepção, em vez de ser herdada diretamente de seu pai.

Pesquisas futuras podem lançar luz sobre doenças causadas pelo DNA mitocondrial, que podem levar à cegueira, danos nos nervos e demência, disse o Dr. Xue. Por ser um processo de triagem um tanto demorado, os médicos geralmente não verificam os pacientes quanto à herança das mitocôndrias paternas. Mas "à medida que fazemos mais estudos, podemos realmente descobrir que ele está intimamente relacionado a algumas doenças humanas", disse o Dr. Xue.

Mais estudos também podem expandir a compreensão de uma técnica de fertilização in vitro que envolve a injeção de um único espermatozóide diretamente em um óvulo. Alguns pesquisadores estudaram se essa técnica leva à presença de DNA mitocondrial de esperma no embrião, mas “há resultados contraditórios”, disse Galy.

O grande mistério que permanece é por que a herança materna ocorre de forma tão consistente entre os organismos, disse Xue. Uma teoria tem a ver com o fato de que os espermatozoides precisam gerar muita energia quando competem para fertilizar um óvulo. Durante este tempo, as mitocôndrias dos espermatozoides estão sobrecarregadas, o que pode danificar seu DNA e levar a mutações.

Mas essa teoria, e todas as outras, ainda são especulativas, disse Xue. “Esta é uma questão biológica antiga”, disse ele. “Deve haver uma razão fundamental e importante pela qual a maioria das espécies realmente adota o mesmo estilo de herança mitocondrial.”


Procaspases são ativadas por ligação a proteínas adaptadoras

Todas as células animais nucleadas contêm as sementes de sua própria destruição, na forma de várias procaspases inativas que aguardam um sinal para destruir a célula. Portanto, não é surpreendente que a atividade da caspase seja rigidamente regulada dentro da célula para garantir que o programa de morte seja mantido sob controle até que seja necessário.

Como as procaspases são ativadas para iniciar a cascata de caspases? Um princípio geral é que a ativação é desencadeada por proteínas adaptadoras que trazem múltiplas cópias de procaspases específicas, conhecidas como procaspas iniciadoras, fechar juntos em um complexo ou agregado. Em alguns casos, as procaspases iniciadoras têm uma pequena quantidade de atividade de protease e forçá-las juntas em um complexo faz com que elas se clivem, desencadeando sua ativação mútua. Em outros casos, acredita-se que a agregação cause uma mudança conformacional que ativa a procaspase. Em instantes, a caspase ativada no topo da cascata cliva as procaspases a jusante para amplificar o sinal de morte e espalhá-lo por toda a célula (ver Figura 17-38B).

A ativação da procaspase pode ser desencadeada de fora da célula pela ativação de receptores de morte na superfície da célula. Os linfócitos assassinos (discutidos no Capítulo 24), por exemplo, podem induzir a apoptose ao produzir uma proteína chamada Ligante Fas, que se liga à proteína do receptor de morte Fas na superfície da célula-alvo. As proteínas Fas agrupadas então recrutam proteínas adaptadoras intracelulares que se ligam e agregam moléculas de procaspase-8, que se clivam e ativam umas às outras. As moléculas de caspase-8 ativadas então ativam procaspases a jusante para induzir apoptose (Figura 17-39A). Algumas células estressadas ou danificadas se matam produzindo o ligante Fas e a proteína Fas, desencadeando assim uma cascata de caspase intracelular.

Figura 17-39

Indução de apoptose por estímulos extracelulares ou intracelulares. (A) Ativação extracelular. Um linfócito assassino que carrega o ligante Fas se liga e ativa as proteínas Fas na superfície da célula-alvo. As proteínas adaptadoras se ligam ao intracelular (mais.)

Quando as células estão danificadas ou estressadas, elas também podem se matar, desencadeando a agregação e ativação da procaspase de dentro da célula. Na via mais bem compreendida, as mitocôndrias são induzidas a liberar a proteína transportadora de elétrons citocromo c (ver Figura 14-26) no citosol, onde se liga e ativa uma proteína adaptadora chamada Apaf-1 (Figura 17-39B). Esta via mitocondrial de ativação da procaspase é recrutada na maioria das formas de apoptose para iniciar ou acelerar e amplificar a cascata de caspases. Danos ao DNA, por exemplo, conforme discutido anteriormente, podem desencadear a apoptose. Essa resposta geralmente requer p53, que pode ativar a transcrição de genes que codificam proteínas que promovem a liberação de citocromo c da mitocôndria. Essas proteínas pertencem à família Bcl-2.


Resumo

As mitocôndrias são herdadas pela mãe na maioria dos animais, mas os mecanismos de eliminação seletiva mitocondrial paterna (PME) são desconhecidos. Ao examinar a fertilização em Caenorhabditis elegans, observamos que as mitocôndrias paternas perdem rapidamente a integridade da membrana interna. CPS-6, uma endonuclease G mitocondrial, atua como um fator mitocondrial paterno que é crítico para a PME. Descobrimos que o CPS-6 se desloca do espaço intermembranar da mitocôndria paterna para a matriz após a fertilização para degradar o DNA mitocondrial. Atua com autofagia materna e maquinários de proteassoma para promover a PME. Perda de cps-6 atrasa o colapso das membranas mitocondriais internas, o invólucro do autofagossomo da mitocôndria paterna e a PME. A remoção tardia das mitocôndrias paternas causa aumento da letalidade embrionária, demonstrando que a PME é importante para o desenvolvimento normal dos animais. Assim, o CPS-6 funciona como um fator de degradação mitocondrial paterno durante o desenvolvimento animal.

As mitocôndrias são críticas para muitos processos celulares, incluindo respiração celular, apoptose e metabolismo, e possuem seu próprio genoma (mtDNA) (1, 2) No entanto, apenas as mitocôndrias maternas são transmitidas à progênie. Embora a eliminação do mtDNA paterno possa ocorrer em vários estágios de desenvolvimento por meio de diferentes mecanismos (3), não está claro por que e como as mitocôndrias paternas são seletivamente eliminadas após a fertilização durante o desenvolvimento do embrião (3, 4) Para resolver essas questões, examinamos as mitocôndrias paternas em C. elegans espermatozóides e embriões por microscopia eletrônica (EM) e tomografia.

As mitocôndrias nos espermatozóides do tipo selvagem (N2) são esféricas (fig. S1A), com um diâmetro médio de 464 ± 68 nm (SD), e suas cristas, formadas por extenso dobramento da membrana interna, distribuem-se uniformemente na matriz (Fig. . 1A). As mitocôndrias paternas em zigotos N2 são facilmente distinguidas das mitocôndrias maternas tubulares e mais finas (com uma largura média de 238 ± 57 nm fig. S1B). Notavelmente, todas as mitocôndrias paternas em zigotos N2 têm múltiplos agregados escuros (agg) na matriz que se formam imediatamente após sua entrada nos oócitos (Fig. 1, B e E, fig. S1, B a G e filme S1). As membranas de dupla camada dos autofagossomos começaram a se reunir ao redor de algumas mitocôndrias paternas neste estágio (fig. S1B). Chamamos as mitocôndrias paternas contendo pequenos agregados que não possuem membranas autofagossômicas próximas de “pequeno agg PM” (Fig. 1B). Aqueles que contêm agregados maiores que estão associados às membranas de autofagossomo são chamados de “PM agg grande” (Fig. 1C), e aqueles com poucas cristas e incluídos em um autofagossomo são chamados de “PM fantasma” (Fig. 1D). Muitos pequenos agg PM surgem independentemente da maquinaria de autofagia (Fig. 1, B e E, fig. S1, B a G e filme S1). Grande agg PM e PM fantasma são observados em zigotos N2, mas são principalmente vistos em embriões em estágio de duas ou quatro células (Fig. 1, C a E).

(UMA para D, F para J) Imagens de fatias tomográficas e modelos 3D correspondentes de uma mitocôndria em um N2 (A) ou cps-6 (tm3222) (F) espermatozóide ou uma mitocôndria paterna em um embrião N2 [(B) a (D)] ou um cps-6 (tm3222) embrião [(G) a (J)] nas fases indicadas. Modelos 3D de autofagossomos (AuPh) e retículo endoplasmático (ER) são mostrados. Membranas mitocondriais, cristas e agregados são coloridos em vermelho, verde e azul, respectivamente. Agregados escuros e membranas autofagossômicas são indicados com pontas de seta azuis e amarelas, respectivamente. Barras de escala, 300 nm. (E) Histograma mostrando três classes de mitocôndrias paternas em embriões de diferentes estágios do cruzamento de N2 indicado (n = 45) ou cps-6 (tm3222) cruzar (n = 56).

Em grande agg PM, as cristas são eliminadas da região central à medida que os agregados aumentam na matriz (Fig. 1C), o que ocorre antes de os autofagossomos envolverem as mitocôndrias paternas. Uma vez envolvidos por autofagossomos, eles perdem o conteúdo da matriz, exceto para alguns agregados restantes, mas sua membrana externa não se rompe até que a maioria das cristas tenha desaparecido (Fig. 1D e Fig. S1H). Estes resultados sugerem que as mitocôndrias paternas são destruídas parcialmente em embriões por quebra interna autoiniciada antes da montagem e degradação do autofagossomo.

Para identificar fatores mitocondriais intrínsecos envolvidos na eliminação mitocondrial paterna (PME), realizamos uma triagem de RNA de interferência (RNAi) contra 217 C. elegans genes nucleares previstos para codificar proteínas mitocondriais (tabela S1), usando um método baseado em reação em cadeia da polimerase sensível (PCR) e um alelo de deleção de mtDNA de 3053 pares de bases (bp) (uaDf5 Fig. 2A) para rastrear o destino do mtDNA (5). uaDf5 O mtDNA foi detectado na progênie cruzada em todos os estágios de desenvolvimento a partir do acasalamento de machos N2 com uaDf5 / + hermafroditas heteroplasmáticos (fig. S2A) (5), mas foi detectado apenas em embriões iniciais, não em embriões tardios nem em progênie cruzada de larvas de hermafroditas N2 acasalados com uaDf5 / + homens (Fig. 2B), esses achados indicam que a PME é conservada em C. elegans (57) RNAi do cps-6 gene, que codifica um homólogo da endonuclease G mitocondrial humana (8, 9), causou persistência de paternos uaDf5 mtDNA até os estágios finais da embriogênese - um achado não observado no RNAi de outros genes (fig. S2B e materiais suplementares). Uma deleção de 336 bp (tm3222) no cps-6, que remove o sítio catalítico de CPS-6 (fig. S2C) (10), teve o mesmo efeito que cps-6 (RNAi), levando à persistência do paternal uaDf5 mtDNA ao longo do desenvolvimento embrionário (Fig. 2C), enquanto uaDf5 foi detectado apenas em embriões de 64 células ou anteriores em cruzamentos entre uaDf5 / + machos e hermafroditas N2 (Fig. 2B). Esses resultados indicam que cps-6 está associado à rápida remoção do mtDNA paterno durante a embriogênese inicial.

(UMA) Diagrama de C. elegans mtDNA, o uaDf5 deleção, primers usados ​​nos ensaios de PCR aninhados e tamanhos dos produtos de PCR em N2 e uaDf5 / + animais. (B e C) Hermafroditas e machos corados com MTR foram acasalados como indicado. Os machos também carregam smIs42, um P integradosur-5sur-5 :: gfp transgene usado para rastrear a progênie cruzada (ver fig. S2A). Um único oócito não fertilizado e um único embrião ou larva fertilizado cruzado (MTR- ou GFP-positivo) no estágio indicado foi analisado por PCR. uaDf5 / + e hermafroditas N2 foram controles. (D) Quantificação de aglomerados mitocondriais paternos corados com MTR em embriões de 64 células a partir dos cruzamentos indicados com machos corados com MTR. Os dados são médias ± SEM n = 20 por cruz. **P & lt 0,0001 (estudante não pareado t teste) n.s., não significativo. (E e F) Cinco embriões com fertilização cruzada (E) ou embriões transgênicos (F) em estágio de aproximadamente 100 células dos cruzamentos indicados foram analisados ​​por PCR. (G para J) Imagens imuno-EM representativas de mitocôndrias em espermatozóides N2 e mitocôndrias paternas em zigotos do cruzamento indicado. Partículas de imunogold específicas para CPS-6 e PD-E2 são marcadas com pontas de seta. Barras de escala, 300 nm. (K) Histograma das distâncias de partículas de imunogold de 15 nm da membrana mitocondrial, ilustrando o movimento do CPS-6 após a fertilização. Os números de partículas de ouro imunológico classificados são mostrados entre parênteses. ***P & lt 0,0001 (teste U de Mann-Whitney). cps-6 (tm3222) foi usado em todas as figuras.

Realizamos uma análise microscópica para monitorar o desaparecimento das mitocôndrias paternas coradas por Mitotracker Red (MTR), um corante específico da mitocôndria (5) Quando os machos N2 corados com MTR foram acasalados com hermafroditas N2 não corados, mitocôndrias paternas coradas com MTR foram vistas em embriões antes do estágio de 64 células (fig. S3, A a G), indicando que PME ocorre em conjunto com a eliminação do mtDNA paterno (Fig. . 2B). Por outro lado, a perda de cps-6 resultou na persistência das mitocôndrias paternas MTR por volta do estágio de 550 células (fig. S3, H a N), confirmando que o CPS-6 promove a eliminação rápida das mitocôndrias paternas.

(UMA e B) Contraste de interferência diferencial (DIC) e imagens de fluorescência de zigotos dos cruzamentos indicados. TMRE teve igual acesso às mitocôndrias maternas e paternas no zigoto (B). Barras de escala, 10 μm. (C para F) Os zigotos dos cruzamentos indicados com machos corados com MTR foram marcados com um anticorpo para LGG-1. As imagens foram adquiridas com um microscópio Nikon SIM. Retângulos tracejados destacam as áreas ampliadas e mostradas abaixo [(D) e (F)]. Barras de escala, 2 μm [(C) e (E)], 0,5 μm [(D) e (F)].

O CPS-6 foi identificado pela primeira vez como uma nuclease apoptótica que se transloca da mitocôndria para o núcleo durante a apoptose para mediar a fragmentação do cromossomo (8, 9). Um papel não apoptótico de CPS-6 em C. elegans não foi relatado. Usamos o ensaio de PCR e o ensaio microscópico para investigar se o CPS-6 é necessário paternalmente ou maternamente para PME (texto suplementar) e descobrimos que uma porção significativa das mitocôndrias paternas e mtDNA persistiram após o estágio de 64 células quando paternos cps-6 estava com defeito (Fig. 2, D e E, acasalamentos 3 e 4). Em contraste, embriões sem materno cps-6 exibido PME normal (Fig. 2, D e E, acasalamento 2). Esses resultados indicam que o CPS-6 paterno é necessário para promover a PME.

CPS-6 é importado para a mitocôndria através de uma sequência de direcionamento mitocondrial (aminoácidos 1 a 21), porque CPS-6ΔN, sem esta sequência de direcionamento, se localiza no núcleo (8) Expressão de CPS-6, mas não CPS-6ΔN, em cps-6 (tm3222) machos através da expressão ubíqua dpy-30 O promotor do gene resgatou o defeito na PME (Fig. 2F, cruzamentos 1, 2 e 5 a 7, ver também texto suplementar), indicando que a localização de CPS-6 na mitocôndria paterna é necessária para mediar a PME. Devido à expressão do mutante CPS-6 (H148A) deficiente em nuclease em cps-6 (tm3222) os machos não conseguiram resgatar o defeito PME (Fig. 2F, cruzamentos 3 e 4), a atividade de nuclease de CPS-6 é essencial para PME.

Usando tomografia de elétrons, examinamos como a perda de cps-6 afeta PME. No cps-6 (tm3222) zigotos, os agregados ainda eram visíveis nas mitocôndrias paternas, mas eram menores e menos do que nos zigotos N2, e nenhum PM fantasma foi detectado (Fig. 1, B, E e G), indicando redução e degradação interna mais lenta das mitocôndrias paternas. As membranas autofagossômicas começaram a se reunir em torno das mitocôndrias paternas em duas ou quatro células cps-6 (tm3222) embriões e fechamento completo até o estágio de 16 células (Fig. 1, H e I), prosseguindo significativamente mais lento do que em embriões N2, em que a montagem do autofagossomo começou mais cedo no estágio de uma célula e foi concluída no estágio de quatro células ( Fig. 1, C a E). Mesmo após o fechamento do autofagossomo, o colapso interno das mitocôndrias paternas foi claramente atrasado (Fig. 1, I e J), ​​porque uma porção significativa das cristas permaneceu superficialmente intacta e menos de 40% das mitocôndrias paternas transitaram em PM fantasma em 16 células cps-6 (tm3222) embriões (Fig. 1E). Alguns grandes agg PM ainda permaneceram em embriões de 64 células (Fig. 1J), em comparação com 100% das mitocôndrias paternas eliminadas ou tornando-se PM fantasma pelos embriões N2 de quatro células (Fig. 1, D e E). Portanto, o CPS-6 é importante na mediação do colapso interno das mitocôndrias paternas e sua inclusão por autofagossomos após a fertilização.

Mitocôndrias comprometidas frequentemente mostram perda de potencial de membrana, que pode ser detectada pelo éster etílico de tetrametilrodamina (TMRE), um corante mitocondrial sensível ao potencial. Quando os machos N2 pré-corados com TMRE e um corante de ácido nucleico (SYTO11) - que rotulou mitocôndrias de esperma e seu mtDNA, respectivamente (fig. S4, A e B) - foram acasalados com hermafroditas N2, as mitocôndrias paternas ainda eram rotuladas por SYTO11 em zigotos N2 , mas sua coloração TMRE foi completamente perdida (Fig. 3A). Em comparação, a coloração das mitocôndrias paternas por MTR potencialmente insensível persistiu (fig. S4B). Quando cruzamos machos N2 corados com SYTO11 com hermafroditas N2 na presença de TMRE, apenas as mitocôndrias maternas foram coradas por TMRE, e as mitocôndrias paternas positivas para SYTO11 foram negativas para TMRE (Fig. 3B). Portanto, as mitocôndrias paternas são despolarizadas logo após a fertilização, precedendo a degradação de seu mtDNA.

Usamos imuno-EM para determinar a localização de CPS-6 na mitocôndria paterna. Partículas de imunogold CPS-6 foram predominantemente associadas com a membrana mitocondrial em espermatozóides N2 (Fig. 2, G e K, e fig. S2G), de acordo com a localização de CPS-6 no espaço intermembranar mitocondrial. Em zigotos de cps-6 (tm3222) hermafroditas acasalados com machos N2, as partículas imunogoldes CPS-6 estavam frequentemente localizadas dentro das mitocôndrias paternas, longe da membrana mitocondrial (Fig. 2, H e K, e fig. S5). Como algumas mitocôndrias paternas não haviam sido associadas a autofagossomos (Fig. 2H), o CPS-6 parecia entrar na matriz antes da montagem dos autofagossomos. A realocação de CPS-6 na matriz após a fertilização é claramente discernida quando comparada com os padrões de localização de uma proteína da matriz mitocondrial, a subunidade E2 da piruvato desidrogenase (PD-E2, Fig. 2, I a K). Coletivamente, essas diferentes análises de microscopia fornecem fortes evidências de que as mitocôndrias paternas são despolarizadas e danificadas internamente logo após a fertilização, levando à liberação de CPS-6 na matriz para catalisar a degradação do mtDNA.

As vias de autofagia e proteassoma promovem PME em C. elegans (57) Ambos LGG-1, o verme LC3 / Atg8 homólogo necessário para a formação de autofagossomo (11), e RAD-23, um receptor de ubiquitina importante para a degradação proteassomal (5, 12), atuar maternalmente para promover a PME (fig. S6, A e B, e texto complementar). Análises dos mutantes duplos e triplos entre cps-6, lgg-1, e rad-23 indique aquilo cps-6, lgg-1, e rad-23 usar mecanismos distintos (autodestruição mitocondrial, autofagia e proteassomas, respectivamente) para coordenar a PME rápida e eficiente (fig. S6, C a F).

Por causa da perda de cps-6 slows down autophagosome formation and degradation of paternal mitochondria (Fig. 1), we further interrogated this issue by immunostaining we found that in N2 zygotes, bright LGG-1 staining was seen clustering around MTR-stained paternal mitochondria near the site of sperm entry (fig. S4C), with 81% of paternal mitochondrial clusters colocalizing with LGG-1 autophagosomes (fig. S4E). By contrast, in cps-6(tm3222) zygotes, such colocalization dropped to 43% (fig. S4, D and E), indicating that loss of cps-6 reduces autophagosome formation on paternal mitochondria. Analysis using superresolution structured illumination microscopy (SIM) revealed similar results. In N2 zygotes, the majority (77%) of paternal mitochondria were enclosed by LGG-1 autophagosomes, some (12%) were partially enclosed, and only 11% did not associate with (isolated) autophagosomes (Fig. 3, C and D, and fig. S4, F and H). By contrast, in cps-6(tm3222) zygotes, 51% of paternal mitochondria were isolated and only 29 and 20% of paternal mitochondria were enclosed and partially enclosed by autophagosomes, respectively (Fig. 3, E and F, and fig. S4, G and H). These findings indicate that the CPS-6 self-destruction process is important for efficient recruitment of autophagosomes to paternal mitochondria.

It has been suggested that the high rate of energy consumption during fertilization of an oocyte by many competing spermatozoa leads to increased oxidative damage and mutations in sperm mtDNA (13, 14) Failure to remove paternal mitochondria with mutated mtDNA can cause incompatibility with maternal mitochondria and the nuclear genome and can adversely affect the fitness of animals (1517) Comparison of N2 embryos with uaDf5/+ embryos, with four genes deleted in uaDf5 mtDNA (18), revealed a factor of 23 increase in embryonic lethality from 0.4 to 9.4% (Fig. 4A, assays 1 and 3), indicating that the heteroplasmic presence of mtDNA mutations compromises embryo development. Delayed removal of uaDf5 paternal mitochondria in embryos by loss of cps-6 resulted in a lethality rate of 5.9%, higher by a factor of 5 to 7 than that of cross-fertilized cps-6(tm3222) embryos (0.7%) or that of embryos with no persistent paternal mitochondria (0.8 to 0.9%) (Fig. 4A, assays 4 to 7, and supplementary text). Moreover, delayed clearance of uaDf5 paternal mitochondria slowed cell divisions, an energy-driven process, during C. elegans embryogenesis, because the average durations of cell divisions in two different cell lineages (MS and P) were significantly prolonged in uaDf5/+ embryos and by delayed removal of uaDf5 paternal mitochondria (Fig. 4, B and C, fig. S7, and supplementary text). These results provide evidence that delayed clearance of mutated paternal mitochondria leads to decreased fitness at the cellular and organismal levels and presents an evolutionary disadvantage.

(UMA para D) The embryonic lethality rate [(A) and (D)] and durations of cell divisions in the MS lineage (B) and P lineage (C) were scored in self-fertilized embryos (1 to 3) or cross-fertilized embryos from crosses (4 to 7) of the indicated genotypes. All males carried smIs42 and were stained with MTR to assist identification of zygotes [(B) and (C)]. Data are means ± SEM n > 1000 embryos per cross at 25°C [(A) and (D)] and n = 3 embryos per cross at 20°C [(B) and (C)]. *P & lt 0,05, **P < 0.001 (unpaired Student t teste).

Next, we examined the consequence of delayed removal of wild-type paternal mitochondria by mating two different C. elegans wild-type strains, the Bristol strain (N2) and the Hawaii strain (HA). Delayed removal of wild-type Bristol paternal mitochondria in HA embryos due to loss of paternal cps-6 also resulted in a significantly higher percentage of embryonic lethality than that seen in HA embryos without persistent paternal mitochondria (Fig. 4D, assays 4 and 5, and fig. S6G, matings 2 and 4 see also supplementary text). Therefore, delayed clearance of wild-type paternal mitochondria slightly different from maternal mitochondria also compromises animal development, which suggests that transmission of paternal mitochondria among different wild-type variants is evolutionarily disadvantageous.

Our results show that soon after fertilization, paternal mitochondria are depolarized and lose their inner membrane integrity, which apparently marks them for degradation by autophagy (19, 20) The inner membrane breakdown probably triggers the entry of the intermembrane CPS-6 into the matrix of paternal mitochondria to degrade mtDNA, which encodes 12 mitochondrial proteins, two rRNAs, and 22 tRNAs that are essential for normal functions and maintenance of mitochondria (1, 13, 18) Degradation of mtDNA is detrimental, which accelerates breakdown of paternal mitochondria and could promote, externalization of signals recognized by the autophagy or proteasome machinery (19, 20), leading to PME (fig. S8). Consistent with this model, loss of paternal cps-6 delays internal breakdown of paternal mitochondria and their enclosure and degradation by the autophagy machinery. Interestingly, delayed removal of either mutant or slightly different wild-type paternal mitochondria results in increased embryonic lethality in heteroplasmic animals, likely due to incompatibility in cellular signaling between the mitochondrial and nuclear genomes (15, 17) This provides evidence that persistence of paternal mitochondria compromises animal development and may be the impetus for maternal inheritance of mitochondria. DeLuca and O'Farrell showed that endonuclease G mediated the degradation of sperm mitochondrial DNA during Drosófila spermatogenesis before fertilization and hypothesized that this degradation helped prevent paternal mtDNA transmission (21) In contrast, we find in C. elegans that CPS-6 acts after fertilization to mediate degradation of both paternal mitochondria and mtDNA to facilitate their autophagic degradation. These findings imply a conserved role of endonuclease G in paternal mtDNA elimination and expand the roles of this nuclease beyond apoptosis and mitochondrial maintenance (8, 9, 22).



Reactive oxygen species and sperm mitochondria

Reactive oxygen species (ROS) are a group of free radicals that in high concentration have negative influence on sperm quality and function. Sperm cells, as well as the seminal plasma, possess several antioxidant factors, which are generally able to efficiently counteract this oxidative stress. An unbalance between oxidative stress and ROS scavenging may lead to male infertility. Mitochondria are the major ROS generator, as they convert 0.2–2% of the oxygen taken up by the cells to ROS ( Harper et al., 2004 Murphy, 2009 ). In spermatozoa, mitochondrial Complex I and Complex III are the major sites for ROS production ( Koppers et al., 2008). In somatic mitochondria additional sources of ROS are Complex II ( Zhang et al., 1998 ), glycerol 3-phosphate dehydrogenase ( Drahota et al., 2002 ) or a fraction of p66 Shc , a mitochondrial protein localized in the intermembrane space that produces hydrogen peroxide by accepting electrons from reduced cytochrome c ( Giorgio et al., 2005 ).

An important area of controversy is to which side of the inner mitochondrial membrane either Complex I or Complex III releases superoxide (either to the mitochondrial matrix side or the cytoplasmic one). Muller et al. (2004) demonstrated that Complex I-dependent superoxide is exclusively released into the matrix, while Complex III can release superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane. In this way, mtDNA which is localized in the mitochondrial matrix, is exposed to oxidative damage by ROS. mtDNA is highly susceptible to oxidative damage because of its high turnover rate, lack of protection by histones and limited capacity of mitochondria to repair DNA damage. As the molecules of sperm mtDNA are very few (100–1000) as compared with mtDNA content in somatic cells (10 2 –10 4 copies), mtDNA mutations in spermatozoa manifest early as hypospermatogenesis and later as motility defects ( Kumar et al., 2009 Venkatesh et al., 2009). Therefore, mtDNA alterations caused by ROS have profound adverse effects on sperm motility and, consequently, on fertility potential ( Folgero et al., 1993 Kao et al., 1995, 2004 Spiropoulos et al., 2002 Diez-Sanchez et al., 2003). In addition, sperm lipoperoxidation damage induced by oxidative stress may be another cause of male infertility ( Storey, 2008 Ramalho-Santos et al., 2009 ).

On the other hand, it has been suggested that small amounts of mitochondrial ROS are necessary for spermatozoa to acquire fertilizing capabilities ( Griveau & Le Lannou, 1997 ). Co-incubation of spermatozoa with low concentrations of hydrogen peroxide stimulates sperm capacitation, hyperactivation, acrosome reaction and oocyte fusion ( Griveau et al., 1994 Aitken, 1995 Kodama et al., 1996 ). ROS such as nitric oxide (NO) and the superoxide anion have also shown to promote capacitation and acrosome reaction ( Griveau et al., 1995 ).

Reactive oxygen species can therefore show beneficial or detrimental effects on sperm vitality and functions in dependence on their nature and concentration ( de Lamirande & Gagnon, 1995 ). A malfunctioning of mitochondria, or a deficit of antioxidant protection, can negatively affect sperm fertility without a direct interference with sperm motility.


What are Mitochondria?

The “powerhouses of the cell”, that’s how many people know mitochondria. The parts of cells that turn sugars, fats and proteins that we eat, into forms of chemical energy that the body can use to carry on living.

Every living thing is made of cells: tiny compartments contained by a membrane. Cells are the smallest things that can reproduce themselves. When we look inside cells, we see that they have sub-compartments that are smaller still, known as “Organelles” which perform different functions that are essential for the cell to live.

Mitochondria are organelles found in the cells of every complex organism. They produce about 90% of the chemical energy that cells need to survive. No energy no life! So it's easy to see why when mitochondria go wrong, serious diseases are the result, and why it is important we understand how mitochondria work.

However, mitochondria do much more than just produce energy. They also produce chemicals that your body needs for other purposes, break down waste products so they’re less harmful, and recycle some of those waste products to save energy.

Mitochondria also have a special role in making cells die (apoptosis). This may sound strange, but it is vital for the processes of growth and development. Sometimes cells don’t die when they should, and start to grow uncontrollably. This is how a tumour starts to grow, so you shouldn’t be surprised that mitochondria play an important part in cancer and are seen as targets for anti-cancer drugs.

To produce all of that energy, mitochondria require oxygen. Mitochondria effectively burn your food in a carefully controlled way to produce that chemical energy by a process called “oxidative phosphorylation”. And just as a fire goes out without oxygen, if mitochondria lack oxygen, they also stop working => No energy No life!

During a heart attack, or a stroke, the blood stops delivering oxygen to the heart and brain. These two organs do a lot of work and need a lot of energy. Without oxygen, the mitochondria stop working, and the cells in the brain or heart are damaged or even die. Perversely, if the oxygen does return, then the mitochondria get overwhelmed and produce a lot of “free radicals”. These are very reactive chemicals which cause a lot of additional damage - called “Reperfusion injury”.

Where did mitochondria come from?

If you look at mitochondria in detail, they look a lot like miniature cells themselves, so how did they arise? We know that mitochondria were originally bacteria. About 1,500,000,000 years ago, a bacterial cell was engulfed by another cell, but rather than killing each other, the two cells worked together, probably because it was beneficial to each cell.

Mitochondria have their own DNA

One reason we know that mitochondria came from bacteria is that they still contain a tiny amount of DNA that is similar to bacterial DNA. Mitochondrial DNA is about 16,000 bases long and has 37 genes (in humans). The DNA in the nucleus - sequenced during the human genome project - is 3,000,000,000 bases long and has about 25,000 genes. So only about 0.1% of your genes are in your mitochondria. But the mitochondrion needs more than the 37 genes on the mitochondrial genome to work. We think about another 1,500 genes are needed, and they are on the nuclear genome.

Here’s another strange fact about mitochondria - You only get them from your mother. This is because when sperm fertilise an egg, they only pass on the DNA from their nucleus, not their mitochondria. The embryo has all its mitochondria from the mother’s egg. This means that mitochondrial diseases due to mutations on the mitochondrial DNA are only passed on by the mother - they can affect both her sons and daughters - but it will be only her affected daughters who may pass the disease on to their children. However, if the mutations are on the nuclear DNA, then they can be inherited from both the mother and the father.


Biologia / DNA

Resumo

The analysis of mitochondrial DNA (mtDNA) fills a vital niche in forensic genetics. It is superior to standard nuclear DNA (nDNA) typing when samples have to be identified that do not contain enough nDNA or need to be evaluated with respect to their maternal relatedness. The most commonly applied technology is direct Sanger sequencing and represents the generally accepted technology at court. However, in the past decade, the scientific public and the forensic community in particular have increasingly been exposed to reports claiming sequencing error in mtDNA data that were associated with this laborious analysis and interpretation process. High profile discussions led to a rethinking process that resulted in the generation of new laboratory methods and improved control mechanisms of established data. The mitochondrial phylogeny along which this genome is inherited plays a central role in this process and has aided a significant improvement of the reliability and overall acceptance of mtDNA data.


Study shows mitochondrial DNA can be passed through fathers – what does this mean for genetics?

Mitochondria are the power sources of a cell. Credit: Sebastian Kaulitzk/Shutterstock

Some things you learn in school turn out not to be true, for example that there are just five senses or three states of matter. Now cutting-edge research has added to the list by proving the mitochondria (the power sources in our cells) comes from both our parents and not – as biology students are taught – just from our mothers.

A pesquisa, publicada em PNAS, showed conclusively that, in three unrelated families, mitochondria from the father's sperm had been passed to the children over several generations. Overturning scientific understanding about this fundamental "truth", opens the possibility for better treatment of mitochondrial disorders, which blight many families with devastating disease.

Mitochondria convert the sugars, fats and proteins that we eat into the molecules our cells use to power themselves. So when they go wrong, the result is often catastrophic, resulting in lifelong problems or even the death of an affected baby in the womb.

MELAS syndrome, for example, begins in early childhood and results in seizures and dementia. Kearns-Sayre syndrome causes problems with sight and hearing, potentially leaving the sufferer blind and deaf.

Most of a cell's DNA is contained in its nucleus but mitochondria sit separately inside the cell and have their own DNA. This is because mitochondria are thought to have started as separate organisms, which entered early cells about 1.45 billion years ago and never left. They reproduce themselves and move from one generation to another by "hitching a lift" in the egg.

During fertilisation, the father's sperm transfers his DNA into an egg, but few or none of the sperm's mitochondria get in. If any do, then there are mechanisms designed to destroy them. The new research found that, in a small number of families, the mitochondria from the father that found its way into the egg were not destroyed, though we don't yet know enough to say why. There was also some evidence this mitochondrial DNA from the father may have then been copied as the fertilised egg grew into an embryo even more than that from the mother.

There's a chance that previous research may have also found examples of mitochondria being passed on from fathers but that these results were discounted and assumed to be the result of sample contamination. But with ever-increasing technological advances, cheaper and more in-depth DNA analysis is possible. So it's likely that more and more cases will now be reported.

This work could affect scientists studying the movement of humans around the planet. Human mitochondrial DNA tends to alter very little over time because even tiny changes are often fatal so aren't passed on to future generations. This means a person's mitochondrial DNA is likely to be very similar to that of their distant ancestors and other people from their ethnic group.

So by studying mitochondrial DNA in different populations, scientists have also been able to follow how these groups have moved around the world and even to identify a potential common female ancestor for all humans, known as "mitochondrial Eve". All of this work has, however, been based on the "fact" that mitochondria pass down the female line only, something we now know to be wrong.

The most significant implications of these findings are staggering, because a better understanding of how mitochondria are passed on gives us a much better chance of developing treatments for mitochondrial disorders. It may even be possible to encourage properly functioning mitochondria to multiply inside a fertilised egg at the expense of the broken ones.

Any treatment would likely be controversial, because it would involve influencing someone's DNA in a way that would be inherited by subsequent generations. But the only other current treatment is equally controversial and involves inserting the nucleus from a fertilised egg into a donor egg containing normal mitochondria. This is often described as producing "three-parent babies" and is not permitted in most countries, although the first such baby was born in April 2016. So manipulating the parent's mitochondria instead may be seen as more preferable.

When it comes to our use of mitochondrial DNA to study human evolution and migration, the rarity of the cases identified by the new study means it won't significantly impact our understanding in this area. But if further research suggests that the inheritance of fathers' mitochondrial DNA is more common, our whole understanding of human migration may need to be adjusted.


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