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Como funciona a imunoterapia translacional?

Como funciona a imunoterapia translacional?


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Eu li um artigo sobre um experimento recente que sugeria que era eficaz injetar tumores de câncer de cólon induzidos com uma variante atenuada de salmonela. De acordo com o artigo, isso estimulou uma resposta imune que suprimiu a metástase do câncer. Como, exatamente, isso funciona?


Os tumores são comumente infiltrados com linfócitos, incluindo células T, macs, DCs e células B. O ponto crucial do artigo é que seu vírus atenuado secreta ligantes TLR (receptor Toll-like) que resultou em uma ativação de macrófagos M1 supressores de tumor, uma redução concomitante na atividade imunossupressora de macrófagos M2 e um influxo de infiltrado imune para o tumor.

Assim, M1 macs são ativados normalmente por estimulação de IFN-y e LPS, que normalmente ocorre por meio de TLR4. A salmonela deles é atenuada e não causa doenças, marque um. É gram-negativo e, portanto, tem LPS, verifique dois. É projetado para secretar flagelina bacteriana, um agonista TLR5, verifique três.

M1 macs secretam IL12, importante para polarizar células T para fenótipos TH1 / TC1 que são oncolíticos, e IL10, que pode desencadear imunidade antitumoral, embora sua reputação seja de imunossupressor. M1 macs também pode matar tumores por conta própria, produzindo óxido nítrico, que é citotóxico para as células tumorais. Agonsim de TLR4 por conta própria também ativa células T de uma maneira dependente de NF-kB.

O que também é interessante é que o sinal inflamatório acionado pelos macrófagos, na verdade, diz às outras células imunológicas "ei, venha verificar isso" e, potencialmente, contribui para uma resposta antitumoral mais robusta. A ideia é que os tecidos inflamados secretam moléculas sinalizadoras ou quimiotáticas chamadas quimiocinas, que são captadas por receptores de quimiocinas nos leucócitos, dizendo-lhes para entrar na zona de infecção (e, portanto, na malignidade).

Você também descobrirá, no entanto, que, apesar dos avanços imunológicos, a modulação das células é um desafio devido à natureza de cada tipo de TME (microambiente tumoral) do câncer. E então em seu trabalho eles testaram em um sistema murino em câncer de bexiga, mas será que funcionará em um melanoma humano deve ser qualificado, por exemplo.


Imunologia Translacional

Este ano, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido a James P. Allison e Tasuku Honjo- “Por sua descoberta da terapia do câncer pela inibição da regulação imunológica negativa”. A era da imunoterapia contra o câncer chegou, oferecendo um farol de esperança em nossa longa e contínua luta contra essa doença grave. O aumento do conhecimento do sistema imunológico humano foi traduzido em soluções clínicas empolgantes não apenas no câncer, mas também em outras áreas de doenças. O objetivo desta sessão interativa sobre Imunologia Translacional é fornecer uma visão abrangente do panorama da imunoterapia e destacar abordagens de modulação imunológica bem-sucedidas em várias áreas de doenças, como câncer, doenças autoimunes e doenças infecciosas.

O evento começou com uma palestra proferida pelo Prof. Toh Han Chong (NCCS, Duke-NUS, Tessa Therapeutics). Ele compartilhou conosco as descobertas importantes na história da imunologia, desde os anos 90 até agora. Para ele, os avanços recentes na imunologia foram feitos sobre os ombros de gigantes, com base nas descobertas de cientistas brilhantes comoSir Gregory Winter eAlexander Fleming.O Prof. Toh deu uma analogia interessante de que o feto, que é estranho do ponto de vista da mãe, não provoca uma reação imunológica da mãe, de uma forma muito semelhante que o câncer evita o sistema imunológico. Assim, uma melhor compreensão dos mecanismos imunológicos durante a gravidez pode melhorar nossa compreensão da imunologia do câncer. Uma compreensão aprofundada da imunologia do câncer e das mutações do câncer com os avanços da genômica ajudará a trazer o novo amanhecer para a terapia do câncer.

Prof. Toh compartilhando histórias sobre marcos importantes na história da pesquisa em imunologia.

Após a palestra do Prof. Toh, um painel de discussão com distintos painelistas consistindo do Prof. Toh, Prof. Salvatore Albani (Eureka Instititue of Translational Medicine, Translational Immunology Institute), Dr. Piers Ingram (Hummingbird Bioscience) e Prof. Ooi Eng Eong (Duque -NUS, Tychan) foi então convocado com a palavra aberta para perguntas dos membros da audiência. O Q & ampA gerou uma discussão vibrante sobre os desenvolvimentos e desafios que podemos esperar nesta nova era da imunoterapia.

Aqui estão alguns destaques da sessão de perguntas e respostas:

É uma época empolgante em Cingapura para a imunologia. Além do financiamento limitado disponível, o que está faltando em Cingapura para a imunoterapia translacional?

Dr. Albani: A tendência de ser reativo em vez de proativo pode ser o maior obstáculo para a imunoterapia translacional em Cingapura. Embora a capacidade de reagir rapidamente em Cingapura nos permita competir neste campo, podemos não ser capazes de liderar, especialmente em áreas onde a inovação é crucial, se não estivermos dispostos a correr riscos. A disposição para assumir riscos é fundamental para ser o líder inovador neste campo.

Dr. Ingram: Somente o acúmulo de experiência de vários ciclos de tentativas e fracassos nos permitirá alcançar o sucesso. Precisamos de paciência e boa vontade para construir um ecossistema porque não existe uma maneira rápida de fazer isso.

Dr. Ooi: O apetite por risco em Cingapura ainda é menor do que em Boston e no Vale do Silício. É difícil convencer as pessoas avessas ao risco e impacientes a investir na imunologia translacional, onde os frutos do trabalho só serão visíveis após um número significativo de anos. Em Cingapura, há um foco maior na Medtech em vez da biotecnologia, porque é mais rápido para as startups da Medtech obterem sucesso comercial. Podemos realmente precisar resistir para ganhar muito.

Prof. Toh: Uma vantagem de Cingapura é que ela pode conectar os pontos importantes e reunir todas as forças. Mas, em certas áreas, Cingapura pode precisar fazer mais. Por exemplo, para encorajar a inovação em biotecnologia e construir um ecossistema mais sustentável, Cingapura precisa trabalhar duro para alcançar regiões como Boston e Cambridge.

Quais são as considerações de uma grande empresa (de biotecnologia) para vir para Cingapura ou deixar Cingapura?

Dr. Albani: Cingapura está fazendo muito em comparação com alguns países muito maiores em vários aspectos para construir seu ecossistema e liderar o caminho. Portanto, se você deseja fazer a diferença na melhoria da saúde dos pacientes, esse é um motivo para permanecer em Cingapura e há muitas oportunidades aqui.

Prof. Toh: Cingapura tem sido ótima em alguns aspectos, mas comparada a Massachusetts, Cingapura ainda não é um epicentro. Em comparação com lugares como o Vale do Silício, a tolerância ao fracasso em Cingapura não é alta o suficiente. Teremos de aceitar o fracasso para obter mais sucesso.

Dr. Ooi: Certas doenças têm mutações que são prevalentes na Ásia. O fato de Cingapura estar na Ásia nos dá certas vantagens para combater doenças prevalentes na região. Por exemplo, Cingapura tem influência significativa em organizações regionais como a Associação das Nações do Sudeste Asiático (ASEAN) e isso pode melhorar a capacidade de Cingapura de acessar esse mercado regional. Outro exemplo é que se o medicamento precisa passar por testes clínicos nas principais populações asiáticas, como chineses, indianos ou malaios para obter sua aprovação, Cingapura então possui os dados corretos para acessar esses mercados como resultado de sua própria composição populacional .

Dr. Ingram: Uma vantagem que Cingapura tem ao criar um ecossistema é a presença de grandes empresas farmacêuticas aqui.

Dr. Ooi abordando questões levantadas pelo público durante o painel de discussão

Qual pode ser a próxima “grande” tecnologia instrutiva nos próximos 5 anos em imunoncologia?

Dr. Albani: (1) O maior desafio agora é pensar fora da caixa e olhar para a imunologia sistematicamente. As próximas grandes tecnologias são aquelas que podem explorar tanto a montante quanto a jusante na inovação em pesquisa. Não devem ser meras ferramentas, mas tecnologias que possibilitem o entendimento e a manipulação das interfaces do sistema imunológico e dos tecidos. (2) A utilização de medicina de precisão, para atingir uma pequena proporção de pacientes com base em seus perfis genômicos ou moleculares é o nosso “fruto mais fácil” atual. Nesta área, vemos muitas oportunidades.

Dr. Ooi: Um problema fundamental da atual situação da saúde é como tornar os medicamentos mais acessíveis e baratos. Pesquisas que podem reformar o sistema regulatório podem ser o que a sociedade realmente precisa.

Prof. Toh: As pessoas que faziam descobertas não buscavam tópicos da moda para trabalhar. No final, ainda precisamos voltar a fazer perguntas fundamentais para a pesquisa, que acredito contribuirão para a próxima “grande” tecnologia. No entanto, acredito que no conjunto diversificado de tecnologias e inovações disponíveis, valeria a pena explorar a saúde pública preditiva. Terá um papel importante no futuro sistema de saúde, onde a identificação da população a intervir é fundamental na captura de pacientes de alto risco antes mesmo de desenvolverem a doença.

Dr. Ingram: É crucial considerar as questões relativas a “quando usar os medicamentos certos na hora certa”. As tecnologias que podem ajudar a fechar essa lacuna serão muito promissoras.

O evento terminou com uma sessão ativa de networking entre palestrantes e participantes. A equipe BCS gostaria de agradecer a todos os palestrantes e participantes por tornarem um evento interativo de sucesso!


Tipos de imunoterapia para câncer podem tratar

Por meio de pesquisas contínuas, estamos aprendendo mais sobre como o sistema imunológico interage com o câncer e usando essas informações para desenvolver novas maneiras de tratar a doença. A imunoterapia é usada atualmente para tratar os seguintes cânceres:

  • Leucemia
  • Câncer de bexiga
  • Distúrbios da medula óssea
  • Cancer cerebral
  • Câncer de mama
  • Câncer colorretal
  • Mieloma múltiplo
  • Neuroblastoma
  • Cânceres de cabeça e pescoço
  • Cancêr de rins
  • Linfoma
  • Câncer de pulmão
  • Melanoma
  • cancro do ovário
  • Câncer de próstata
  • Pancreático
  • Sarcoma de célula sinovial
  • Câncer de estômago

A aplicação da imunoterapia com células assassinas naturais para o tratamento do câncer

As células natural killer (NK) são componentes essenciais do sistema imunológico inato e desempenham um papel crítico na imunidade do hospedeiro contra o câncer. O progresso recente em nossa compreensão da imunobiologia das células NK abriu o caminho para novas estratégias terapêuticas baseadas nas células NK para o tratamento do câncer. Nesta revisão, iremos focar nos avanços recentes no campo da imunoterapia com células NK, incluindo aumento da citotoxicidade celular dependente de anticorpos, manipulação da ativação mediada por receptor e imunoterapia adotiva com receptor de antígeno quimérico ex vivo expandido (CAR) - células NK projetadas ou modificadas por engager. Em contraste com os linfócitos T, as células NK do doador não atacam tecidos não hematopoiéticos, sugerindo que um efeito antitumoral mediado por NK pode ser alcançado na ausência de doença enxerto vs. hospedeiro. Apesar dos relatos de eficácia clínica, vários fatores limitam a aplicação da imunoterapia com células NK para o tratamento do câncer, como a falha das células NK infundidas em expandir e persistir in vivo. Portanto, os esforços para aumentar o benefício terapêutico da imunoterapia baseada em células NK através do desenvolvimento de estratégias para manipular o produto da célula NK, fatores do hospedeiro e alvos tumorais são objeto de intensa pesquisa. No cenário pré-clínico, a engenharia genética de células NK para expressar CARs para redirecionar sua especificidade antitumoral tem se mostrado uma promessa significativa. Dada a curta vida útil e a potente função citolítica das células NK maduras, elas são células efetoras candidatas atraentes para expressar CARs para imunoterapias adotivas. Outra abordagem inovadora para redirecionar a citotoxicidade de NK para células tumorais é criar anticorpos biespecíficos ou triespecíficos, aumentando assim a citotoxicidade contra antígenos associados a tumores. Estes são tempos empolgantes para o estudo das células NK, com avanços recentes no campo da biologia das células NK e da pesquisa translacional, é provável que a imunoterapia com células NK se mova para a vanguarda da imunoterapia do câncer nos próximos anos.

Palavras-chave: Células NK ADCC CAR NK-92, imunoterapia adotiva, transplante de células assassinas naturais de anticorpo anti-KIR.


Um dos valores fortes da ISB é comunicar a ciência ao público. Esta reunião não foi exceção, muito foi gravada e os vídeos são postados no canal do ISB no YouTube.

O primeiro dia foi focado na imunoterapia. A Digital World Biology tem um grande interesse em imunoterapia porque é uma área importante de trabalho que precisa de muitos técnicos e é um motivador para nossa colaboração com o Shoreline Community College no desenvolvimento de um curso de imuno-bioinformática. Para saber mais sobre as empresas que trabalham em imunologia e imunoterapia, verifique a lista de empresas de imunologia em Biotech-Careers.org

Um imunoproteossoma colorido por
& # 13 estrutura secundária no Molecule World ™

Dr. Phil Greenberg (chefe de imunologia do Fred Hutch) deu início à primeira sessão. Muito de sua palestra se concentrou nas razões pelas quais as terapias com células T nem sempre funcionam no combate ao câncer e como podemos melhorar a imunoterapia para tumores sólidos. Embora a imunoterapia tenha se mostrado uma grande promessa, não é uma panacéia. Um grande número de pacientes ainda não responde e essas terapias até agora têm funcionado melhor para cânceres sanguíneos (também conhecidos como leucemia). Usando RNA-Seq de célula única (scRNA-Seq), o laboratório de Greenberg identificou várias razões pelas quais as imunoterapias falham. Primeiro, as células T morrem, o que limita sua capacidade de expansão. Em segundo lugar, os tumores suprimem o crescimento de células T. Parte dessa supressão está relacionada à falta de ativação de CD8 (células T).

Dr. Wei Zhang (Wake Forest School of Medicine) compartilhou a perspectiva dos médicos. Seu laboratório se concentra no uso de métodos genômicos para entender o glioma - uma forma mortal de câncer no cérebro. Por meio de sua palestra, fomos lembrados dos desafios na oncologia de precisão, desde a extrema heterogeneidade do tumor até tratamentos caros que oferecem muito pouca extensão de vida e fadiga do médico.

Em uma nota otimista, Dr. Zhang compartilhou os resultados da mineração de dados TCGA (The Cancer Genome Atlas) para descobrir que as mutações em CTNNB1 (Catenina Beta 1) podem prever os resultados do câncer. O CTNNB1 codifica uma proteína que faz parte de um complexo de proteínas que constituem as junções aderentes (AJs). Os AJs são necessários para a criação e manutenção das camadas de células epiteliais, regulando o crescimento celular e a adesão entre as células. O CTNNB1 também é um oncogene, o que faz sentido dado seu papel no crescimento celular.

Zhang também discutiu os resultados do trabalho de biópsia líquida que mostram uma alta prevalência de mutações TP53 em afro-americanos, e conjeturou que isso pode estar relacionado a taxas mais altas de fumar cigarros mentolados. Quanto ao cansaço do médico, Zahng ressaltou que um desafio da oncologia de precisão, onde o sequenciamento de DNA é usado para definir tratamentos, é que os médicos ainda não foram treinados para interpretar os dados. A conversa completa foi capturada nos vídeos do ISB.

Dra. Lili Yang (Molecular Biology Institute, Los Angeles) apresentou um trabalho sobre células T assassinas naturais invariantes (células iNKT). Essas são as forças especiais do sistema imunológico e são raras. Se olharmos para as células em uma única gota de sangue, encontramos apenas 10 células iNKT, 10 milhões de células vermelhas do sangue, 100.000 células brancas do sangue e 5.000 células T convencionais. O invariante nas células iNKT é porque elas também contêm um rearranjo específico do receptor de células T (TCR) (Vα24Jα18).

O iNKTCR reconhece antígenos lipídicos em CD1d (uma molécula do tipo MHC de classe I, que NÃO é polimórfica), para que eles possam ter como alvo vários tipos de câncer (reconhecendo glicolipídeos derivados de tumor) usando vários mecanismos que são independentes do antígeno de tumor de proteína e restrições de MHC . Portanto, eles podem ser uma imunoterapia poderosa se estiverem presentes em uma concentração alta o suficiente. Assim, o grupo de pesquisa do Dr. Yang está trabalhando em maneiras de aumentar as células iNKT no câncer, alimentando-se com alfa galacto-ceramida, ou tentando expandir as células iNKT in vitro e transfundir de volta para os pacientes, ou projetar células-tronco hematopoiéticas para se desenvolverem em células iNKT. Na abordagem de engenharia de células-tronco, o laboratório de Yang teve sucesso ao adicionar um transgene que expressa o TCR Vα24Jα18. A superexpressão bloqueia o rearranjo normal de TCR e muitas células iNKT podem ser cultivadas e infundidas de volta no paciente. Até agora, isso só foi testado em ratos, mas eles estão aprendendo os detalhes sobre a produção e o gerenciamento do crescimento de células iNKT.

Para obter mais informações sobre células iNKT, confira a descoberta de células NKT e o desenvolvimento de imunoterapia antitumoral direcionada a células NKT para obter a história e os antecedentes e o vídeo da palestra do Dr. Yang.

Outras palestras de Dr. Bernard Fox (UbiVac) deu continuidade ao tema da imunoterapia contra o câncer. Fox, CEO da UbiVac e do Harder Family Chair for Cancer Research, no Earle A Chiles Research Institute, Providence Portland Cancer Center, discutiu o trabalho na compreensão de como os marcadores de superfície celular podem ser usados ​​como biomarcadores na definição de como as imunoterapias são usadas. Embora muito eficazes em matar células cancerosas, as imunoterapias também podem matar pacientes, estimulando a liberação de citocinas que estimulam ainda mais o crescimento de células T assassinas. Suas equipes estão explorando como identificar marcadores de superfície celular em exames de sangue convencionais e também observando seções de tumor em microscópios, porque seus dados indicam que as relações espaciais entre os marcadores nas células também podem ser importantes. Para saber mais confira o vídeo da apresentação do Dr. Fox.

Dr. Alex Fanzusoff (CEO PACT Pharma) encerrou a sessão sobre imunoterapia. A PACT Pharma desenvolve imunoterapias que têm como alvo os neoantígenos. Os neoantígenos (novos antígenos) sempre estiveram presentes e por um longo tempo e foram especulados como um condutor de como o sistema imunológico desempenha um papel na prevenção do câncer. O conceito de neoantígenos como alvos potenciais da imunoterapia não se desenvolveu completamente até que sistemas de sequenciamento de DNA de alto rendimento se tornassem disponíveis e grandes pesquisas de mutações de câncer pudessem ser estudadas. O Dr. Fanzusoff compartilhou os métodos da PACT Pharma para mapear o reconhecimento de células T / neoantígenos. Seus experimentos utilizam dispositivos microfluídicos que misturam células T com nanopartículas contendo sequências de código de barras de DNA com moléculas fluorescentes. O sistema captura células T que se ligam a neoantígenos específicos de tumor e seus algoritmos de aprendizado de máquina determinam quais células T estão envolvidas nas interações que terão o maior benefício terapêutico para engenharia adicional e reintrodução em pacientes.

Postado de Discovering Biology in a Digital World por Todd Smith na sexta-feira, 3 de maio de 2019


Regulamentos pós-translacionais de PD-L1 e PD-1: Mecanismos e oportunidades para imunoterapia combinada

Os anticorpos direcionados à proteína 1 de morte celular programada (PD-1) ou seu ligante de morte programada 1 (PD-L1) estão mudando profundamente os métodos para tratar cânceres com benefícios clínicos de longo prazo. Ao contrário dos métodos convencionais que visam diretamente as células tumorais, o bloqueio de PD-1 / PD-L1 exerce efeitos antitumorais em grande parte por meio da reativação ou normalização de linfócitos T citotóxicos no microambiente tumoral para combater as células cancerosas. No entanto, apenas uma pequena fração dos pacientes com câncer responde bem ao bloqueio de PD-1 / PD-L1 e os resultados clínicos atingiram um gargalo sem avanços substanciais. Portanto, uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes a como a expressão de PD-1 / PD-L1 é regulada fornecerá novos insights para melhorar a eficácia da terapia anti-PD-1 / PD-L1 atual. Aqui, fornecemos uma atualização do progresso atual dos regulamentos pós-translacionais de PD-L1 e PD-1 e destacamos as estratégias de terapia de combinação baseadas em mecanismo para um melhor tratamento do câncer humano.


Conheça o Diretor do novo Centro de Imunoterapia e Imuno-Oncologia de Precisão da Clínica Cleveland

O novo Centro de Imunoterapia e Imuno-Oncologia de Precisão da Cleveland Clinic, dirigido pelo renomado pesquisador de câncer Timothy Chan, MD, PhD, planeja unir pesquisadores em várias disciplinas para avançar no tratamento personalizado do câncer e desenvolver novos tratamentos baseados no sistema imunológico.

A Cleveland Clinic é um centro médico acadêmico sem fins lucrativos. Anunciar em nosso site ajuda a apoiar nossa missão. Não endossamos a política de produtos ou serviços que não sejam da Cleveland Clinic

“Nos últimos sete ou oito anos, a imunoterapia surgiu como um dos principais pilares da terapia do câncer”, diz o Dr. Chan, que ingressou na Cleveland Clinic em abril de 2020 do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Weill Cornell School of Medicine. “Além disso, novos agentes imunoterápicos estão transformando outros tipos de cuidados, como para doenças autoimunes e doenças infecciosas.

“Nosso novo centro reside tanto na área de pesquisa quanto na área terapêutica”, diz ele. “O plano é construir uma organização de nível empresarial de última geração para descobrir, bem como trazer para a clínica, novas imunoterapias. Estamos nos concentrando em big data - em terapêutica experimental, impulsionada por análise genômica e imunoprofiling de alto rendimento - e estamos aproveitando todos os pontos fortes da empresa da Cleveland Clinic para fazer isso. Estou em êxtase por estar aqui. "

“A inovação na imunoterapia de precisão é uma das áreas mais interessantes na pesquisa do câncer”, disse o diretor do Taussig Cancer Institute, Brian J. Bolwell, MD. “A adição do Dr. Chan e o foco do novo centro em pesquisas e ensaios clínicos fortalecerão nossa capacidade de fornecer opções de tratamento avançadas para nossos pacientes.”

Dr. Chan é um especialista internacional em imuno-oncologia de precisão e um pioneiro no uso de genômica para determinar a resposta dos pacientes às imunoterapias. Seu laboratório no Memorial Sloan Kettering (MSK) fez descobertas fundamentais, incluindo a descoberta de que os inibidores do ponto de controle imunológico, em última instância, têm como alvo as mutações somáticas. Isso levou a um esforço global para entender e usar neoantígenos em terapias contra o câncer. Também estimulou o desenvolvimento de uma nova geração de vacinas contra o câncer com o objetivo de liberar o sistema imunológico contra mutações em tumores. Na MSK, ele dirigiu um centro cooperativo de sucesso, a Immunogenomics and Precision Oncology Platform, que impulsionou a pesquisa de imunologia translacional e o trabalho experimental.

O Dr. Chan publicou mais de 200 artigos revisados ​​por pares e fez descobertas marcantes em seu campo, como como as terapias de checkpoint imunológico funcionam em pacientes, como as imunoterapias alteram os tumores durante o tratamento e como os genes individuais permitem que certos pacientes se beneficiem mais da imunoterapia . Ele recebeu vários prêmios, incluindo o Prêmio Investigador de Destaque do National Cancer Institute em 2018.

Além de dirigir o novo centro, o Dr. Chan ocupará cargos de equipe no Instituto de Medicina Genômica do Instituto de Pesquisa Lerner e no Departamento de Oncologia de Radiação do Instituto do Câncer de Taussig. Ele se junta à liderança do National Center for Regenerative Medicine na Case Western Reserve University como codiretor, com Stanton Gerson, MD. O Dr. Chan também colaborará com especialistas no novo Centro de Pesquisa de Patógenos Globais e Emergentes da Clínica Cleveland, que se concentra em ampliar a compreensão da imunologia e da patogênese microbiana com o objetivo de melhorar o tratamento para uma variedade de doenças, incluindo cânceres induzidos por vírus.

Ele obteve seu MD e PhD em genética pela Johns Hopkins University, onde completou uma residência em oncologia de radiação e uma bolsa de pós-doutorado em biologia tumoral. Ele é certificado em oncologia por radiação e é membro eleito da Association of American Physicians.

Em uma ampla conversa com Consult QD, Dr. Chan discute sua pesquisa, o progresso e potencial da imunoterapia e seus objetivos para o novo centro.

Como você se interessou pela genômica do câncer e pela imuno-oncologia?

Dr. Chan: Na Johns Hopkins, onde fiz meu trabalho de MD / PhD, me formei como geneticista de câncer, com Bert Vogelstein e outros. Embora ainda não tenha sido totalmente reconhecido que o sistema imunológico desempenha um papel importante na facilitação da resposta ao tratamento, bem como no controle de tumores, ainda havia muitas pesquisas de pessoas que eu conhecia que realmente despertaram meu interesse, incluindo Drew Pardoll e Lieping Chen, cujo trabalho realmente revolucionou o campo da imunoterapia.

Quando me mudei para o Memorial Sloan Kettering, Jim Allison, cujo laboratório ficava no andar de cima, e outros estavam desenvolvendo o conceito de bloqueio de pontos de controle imunológico. Naquela época, ninguém tinha ideia de que a genética do câncer estava ligada à imunoterapia. O ipilimumabe, um dos primeiros agentes básicos de bloqueio de pontos de controle imunológico, acabara de entrar em cena. Havia muito ceticismo em relação a todo o conceito. Achava-se que havia algo errado com as próprias células imunológicas. Nosso grupo trabalhou com pesquisadores no desenvolvimento dos primeiros agentes de controle imunológico e formou uma colaboração para tentar entender como a imunoterapia funciona e como usar esse conhecimento para desenvolver novas e melhores terapias.

A primeira descoberta do nosso grupo foi que, na verdade, eram as mutações específicas do câncer que o sistema imunológico via e visava quando um paciente recebia a droga para reativar o sistema imunológico. As mutações necessárias para a proliferação das células cancerosas fazem com que as próprias células cancerígenas pareçam estranhas. E é disso que se trata o sistema imunológico - identificar o que é estranho ao corpo e eliminá-lo. Então esse foi um elo fundamental. As próprias mutações são os alvos da imunoterapia. Portanto, quanto mais mutações um tumor tiver, melhor será. Esse conceito tornou-se fundamental no campo e contribuiu para a primeira aprovação de um medicamento para o FDA pan-cancerígeno: a aprovação do anti-PD1 para tumores deficientes no reparo de incompatibilidade.

Esse conceito parece tão básico agora.

Dr. Chan: Foi altamente controverso na época. Demorou um pouco para as pessoas se sentirem confortáveis ​​com a ideia.

A ideia de que o câncer varia de indivíduo para indivíduo?

Dr. Chan: Isso, e que o próprio perfil de mutação estava determinando a resposta dos agentes de imunoterapia. Estou particularmente orgulhoso de que este conceito tenha levado a esforços mundiais para encontrar alvos mais inteligentes e melhores para a terapia celular, células CAR T, vacinas, todos os tipos de coisas. Um grande amigo meu, Luis Diaz, conduziu um ensaio clínico que mostrou que os cânceres com alta carga de mutação devido a deficiências de reparo de incompatibilidade responderam bem à imunoterapia. Isso levou à primeira aprovação do FDA de um agente anticâncer [pembrolizumabe] com base no perfil genético específico de um câncer e não no local de origem do tumor. Isso muda fundamentalmente a forma como pensamos sobre as coisas e, potencialmente, como o FDA avançará na aprovação de medicamentos.

A quantidade de variação individual em tumores de pacientes com câncer sugere que combinações de agentes de imunoterapia são o caminho a seguir.

Dr. Chan: Concordo totalmente. E isso é uma boa transição para algumas das coisas que vamos fazer no Centro de Imunoterapia e Imuno-Oncologia de Precisão. Queremos usar big data para projetar racionalmente as terapias combinadas da próxima geração. Algumas das coisas que já estamos fazendo, com base neste conceito, aumentaram as taxas de resposta para cânceres difíceis de tratar, como o carcinoma de células renais, para cerca de 70% a 80% com as combinações corretas de imunoterapia. Eu tenho tratado pacientes por um longo tempo, e ver as taxas de resposta que pararam em 1% -2% irem além de 70% é inacreditável.

Essas taxas de resposta são duráveis?

Dr. Chan: Sim. E acho que isso é apenas a ponta do iceberg. Usar big data e identificar os novos conjuntos de regras que regulam e definem o sucesso nesta nova família de terapias que envolvem o sistema imunológico são essenciais. Com o advento dos recursos de imunoprofiling de alto rendimento, podemos realmente entender quais combinações de medicamentos usar. No final das contas, isso será útil para pacientes em estudos clínicos porque as chances de algo funcionar serão muito maiores e os pacientes se beneficiarão mesmo em estudos de fase inicial. Isso também economizará muitos recursos e nos permitirá projetar grandes estudos confirmatórios de fase III com precisão e eficiência.

Se você está fazendo uma verdadeira imuno-oncologia de precisão, com tratamentos personalizados individualmente, como você testa isso?

Dr. Chan: Os cânceres têm vários níveis de diferenças e semelhanças. No nível fundamental, o câncer do paciente A & # 8217s pode ter mutações diferentes do câncer do paciente B & # 8217s. Mas quando você vai um pouco mais amplo, há pontos em comum, como alta carga de mutação ou hipermetilação, que podem ser direcionados e usados ​​para projetar ensaios baseados em moléculas, como ensaios em cesta. Uma etapa adicional é um projeto de estudo N de 1, em que é possível traçar o perfil de um paciente individual e usar algoritmos para determinar a que as lesões-alvo são suscetíveis.

O perfil de câncer de nível empresarial permite a aplicação desta filosofia - que o tumor de cada paciente pode ser diferente, mas pode haver certas combinações de mutações que permitem um direcionamento eficaz. Identificar esses alvos de imunoterapia é um dos campos mais ativos na pesquisa do câncer. É preciso uma equipe: pessoas executando testes clínicos, engenheiros computacionais, bioinformáticos, imunologistas experimentais. Há muitas pessoas muito talentosas aqui no Taussig Cancer Institute e no Lerner Research Institute, no Robert J. Tomisch Pathology & amp Laboratory Medicine Institute e em toda a Cleveland Clinic. O motivo de eu estar animado para vir aqui é porque a base para um empreendimento translacional de alto impacto para a imunoterapia já está aqui.

A escala internacional do sistema de saúde da Cleveland Clinic influenciou sua decisão de se mudar?

Dr. Chan: Acho que a pegada que a Cleveland Clinic estabeleceu, sendo uma empresa global, permite que o desenvolvimento da imunoterapia opere em um nível muito mais alto. Estamos percebendo, por exemplo, que as pessoas ao redor do mundo têm respostas diferentes ao tratamento e que a utilidade da imunoterapia pode variar em diferentes lugares. Existem variações globais, não apenas no câncer, mas também nas doenças infecciosas. Temos a oportunidade de conduzir estudos clínicos, desenvolver terapias e melhorar a compreensão da imuno-oncologia. Queremos que os pacientes em todo o sistema da Cleveland Clinic tenham acesso a esses ensaios clínicos, sejam capazes de obter seus perfis de mutações e que terapias personalizadas estejam disponíveis com base nesses dados. O objetivo é aumentar a capacidade da imunoterapia em todos os nossos diferentes locais, para que os pacientes em cada parte do mundo possam se beneficiar. Temos oportunidades de causar impacto não apenas no tratamento do câncer, mas em outras áreas, como a rejeição de longo prazo em transplantes de órgãos. A Cleveland Clinic é um dos maiores centros de transplante de órgãos do mundo. É um ótimo lugar para responder a essas questões.

O centro recrutará pesquisadores adicionais, bem como trabalhará com os existentes?

Dr. Chan: Sim. Por exemplo, temos um mandato para recrutar pessoas que podem ajudar a desenvolver a próxima geração de células T CAR projetadas, indo além do CD 19 - encontrando novos alvos, alvos mais precisos, para tumores sólidos, por exemplo. This will be in collaboration with the Case Comprehensive Cancer Center, which has a state-of-the-art GMP-compliant cellular therapy manufacturing facility with six cleanrooms. There are very few like it in the United States in academic institutions. This will be a perfect seed to begin to develop new agents here that will eventually go for IND [investigational new drug] status.

You’ve mentioned checkpoint inhibitors and engineered T-cells. What about cancer vaccines? Will that be a research priority?

Dr. Chan: The major focus of our immunotherapy efforts is vaccine development. This is something we’re really going to encourage and work on collaboratively … to build a cancer vaccine program at Cleveland Clinic. The vaccine world has undergone monumental shifts. In the past, people were largely targeting proteins that were expressed throughout the body, and in the absence of immune checkpoint blockade, there was a lot of tolerance. That’s why for decades cancer vaccines have really not advanced. Partly as a result of our initial findings that tumor mutations are the targets of immunotherapy, the focus of cancer vaccines is now shifting to target neoantigens – these mutations that develop that are foreign to the body.

As a radiation oncologist, you’re caring for cancer patients as well as conducting research. Why do you do both?

Dr. Chan: I’ll be seeing brain cancer patients and am very much looking forward to working with my colleagues in the Rose Ella Burkhardt Brain Tumor & Neuro-Oncology Center. Depending on the type of brain tumor, you can make a big difference. Some are curable, and there’s a lot of joy in that. Taking part in clinical activity is critical for translational research, which is what we’re all about. It pushes you to keep up with clinical literature, with what’s happening in the clinical trial space, because your patients are depending on it. I cannot ever see myself not seeing patients.

Considering the rapid pace of recent progress in immunotherapy and precision immuno-oncology, where do you expect the field will be in 10 or 20 years?

Dr. Chan: My dream is that we no longer need the center – that we can cure cancers, or at least extend patients’ lives, by making cancer a chronic illness. But I think I would be happy if we were able to control several more diseases, if we were able to identify new therapeutic combinations and modalities that help push understanding forward. If our efforts allow patients to respond better to current and new immunotherapies and experience deep disease remission, so that a parent can see their child graduate from college or another can meet their new grandchild when previously that would have been impossible, I would call that a success.


MD Anderson immunologist Jim Allison awarded Nobel Prize

Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology and executive director of the immunotherapy platform at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, today was awarded the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine for launching an effective new way to attack cancer by treating the immune system rather than the tumor. Allison is the first MD Anderson scientist to receive the world’s most preeminent award for outstanding discoveries in the fields of life sciences and medicine.

“By stimulating the ability of our immune system to attack tumor cells, this year’s Nobel Prize laureates have established an entirely new principle for cancer therapy,” the Nobel Assembly of Karolinska Institute in Stockholm noted in announcing the award to Allison and Tasuku Honjo, M.D., Ph.D., of Kyoto University in Japan.

“I’m honored and humbled to receive this prestigious recognition,” Allison said. “A driving motivation for scientists is simply to push the frontiers of knowledge. I didn’t set out to study cancer, but to understand the biology of T cells - these incredible cells travel our bodies and work to protect us.”

Allison started his career at MD Anderson in 1977, arriving as one of the first employees of a new basic science research center located in Smithville, Texas. He was recruited back to MD Anderson in November 2012 to lead the Immunology Department and to establish an immunotherapy research platform for MD Anderson’s Moon Shots Program.

“Jim Allison’s accomplishments on behalf of patients cannot be overstated,” said MD Anderson President Peter WT Pisters, M.D. “His research has led to life-saving treatments for people who otherwise would have little hope. The significance of immunotherapy as a form of cancer treatment will be felt for generations to come.”

The prize recognizes Allison’s basic science discoveries on the biology of T cells, the adaptive immune system’s soldiers, and his invention of immune checkpoint blockade to treat cancer.

Allison’s crucial insight was to block a protein on T cells that acts as a brake on their activation, freeing the T cells to attack cancer. He developed an antibody to block the checkpoint protein CTLA-4 and demonstrated the success of the approach in experimental models. His work led to development of the first immune checkpoint inhibitor drug. Ipilimumab was approved for late-stage melanoma by the U.S. Food and Drug Administration in 2011.

His drug, known commercially as Yervoy, became the first to extend the survival of patients with late-stage melanoma. Follow-up studies show 20 percent of those treated live for at least three years with many living for 10 years and beyond, unprecedented results. Subsequent research has extended this approach to new immune regulatory targets, most prominently PD-1 and PD-L1, with drugs approved to treat certain types and stages of melanoma, lung, kidney, bladder, gastric, liver, cervical, colorectal, and head and neck cancers and Hodgkin’s lymphoma. Clinical trials are underway in many other cancer types.

“I never dreamed my research would take the direction it has,” Allison said. “It’s a great, emotional privilege to meet cancer patients who’ve been successfully treated with immune checkpoint blockade. They are living proof of the power of basic science, of following our urge to learn and to understand how things work.”

“Science advances on the efforts of many,” Allison said. “A succession of graduate students, postdoctoral fellows and colleagues at MD Anderson, the University of California, Berkeley, and Memorial Sloan Kettering Cancer Center played important roles in this research.”

Allison’s ongoing leadership at MD Anderson focuses on improving knowledge of how these drugs work to extend the benefits of immunotherapy to more patients with more types of cancer. He continues his own research, focusing on the details of immune response to cancer and identifying new targets for potential treatment.

He also leads the immunotherapy platform for MD Anderson’s Moon Shots Program™, which conducts immune monitoring by analyzing tumor samples before, during and after treatment, aiming to understand why these drugs work for some patients but not for others. The platform works with more than 100 immunotherapy clinical trials at MD Anderson addressing a variety of cancers. The platform also collaborates with pharmaceutical companies to help them develop new drugs and combinations to better treat cancer.

“We need these drugs to work for more people,” Allison said. “One challenge is that the clinical success has outrun our scientific knowledge of how these drugs work and how they might best be combined with other therapies to improve treatment and reduce unwanted side effects. We need more basic science research to do that.”

Allison has collaboratively worked with scientists around the globe to expand the field of immunotherapy. Some of his leadership positions include serving as a co-leader of the Stand Up To Cancer-Cancer Research Institute Cancer Immunology Dream Team and as a director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI). Allison also is deputy director of the David H Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers at MD Anderson and holds the Vivian L. Smith Distinguished Chair in Immunology.

Crucial funding for his research over the years has come from the National Institutes of Health, particularly the National Cancer Institute, the Cancer Prevention & Research Institute of Texas, Howard Hughes Medical Institute, the Cancer Research Institute, Prostate Cancer Foundation, Stand Up to Cancer and PICI.

Allison will be honored at Nobel ceremonies in Stockholm in December. The Nobel Prize in Physiology or Medicine has been awarded 108 times to 214 Nobel Laureates between 1901 and 2017.


Novel form of immunotherapy could revolutionize cancer treatment

Fig. 1: Local RT eliminates late-stage MC38 tumors in Sirpα−/− mice but not WT mice. From: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy

A novel form of macrophage-based immunotherapy is effective at treating a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages, according to a groundbreaking study led by Georgia State immunology professor Yuan Liu.

Liu's treatment works by leveraging macrophages, specialized white blood cells involved in the detection and elimination of cancer cells and other pathogens. Macrophages also activate T-cells which then attack and destroy cancer cells. Under normal conditions, this system works well to limit the growth of abnormal cells. However, cancer cells are tricky. Macrophages are vulnerable to cancer cells masquerading as healthy cells by co-opting mechanisms normal cells rely on that evade immune surveillance and detection. These mechanisms can profoundly increase cancer's ability to grow and resist traditional treatment.

This new immunotherapy alters macrophages by knocking out Signal-regulatory protein α (SIRPα), a receptor whose primary function is to prevent macrophages from engulfing and destroying healthy cells. Cancer cells often exploit SIRPα by expressing a marker (CD47) that disguises them as normal cells. In the animal study, published in Nature Communications, Liu and her team found that Sirpα-deficient macrophages initiate a robust immune response against cancer by triggering inflammation and activating tumor-specific T-cells.

The immune system is built to fight off invaders and aberrant cell growths like cancer. But cancer can also suppress and subvert the natural immune response by making it difficult for the body to recognize cancer cells as abnormal. While immunotherapy, which helps recruit the immune system to attack cancer cells, has revolutionized the treatment of tumors, the therapies only work for a limited number of patients.

"Scientists recognize that tumor-specific T-cells are the best weapon we have against cancer, but immunosuppression prevents them from doing their job," Liu said. "Our treatment uses macrophages like a general to call up an army of T-cell soldiers to kill cancer."

The study demonstrates the treatment is effective—and does not destroy large amounts of healthy cells—when delivered locally to the tumor site in conjunction with radiation therapy (RT), one of the cornerstone treatments for cancer.

"To kill the cancer without harming the patient, you need to localize the effects," Liu said. "We developed a method that is very effective while minimizing the global adverse effects."

The researchers found that local RT cured colorectal cancer and two types of pancreatic cancer in SIRPα-deficient mice with advanced tumors. The findings are significant, given that colorectal and pancreatic cancers are often treatment-resistant with high mortality rates.

The mice in the study developed inflammatory immune responses, and in most cases the tumors stopped growing immediately after irradiation. Within four to 12 days, mice with small and medium tumors had cleared the cancer completely, without apparent long-term adverse effects, and the animals remained tumor-free for the remainder of the study. In general, mice that were cured of their cancer exhibited similar longevity (about 18 months) as healthy mice.

The treatment also prevented one of the major negative effects of RT—its tendency to drive a strong wound-healing response that can result in the regrowth of cancer, as the local immune response is suppressed to promote new tissue growth and repair at the site of the RT. This mechanism, however, was absent post-RT in the SIRPα-deficient mice.

The mice exhibited long-lasting immunity to the cancer, which Koby Kidder, a Ph.D. student at Georgia State and co-author of the study, said is the result of an immune response robust enough to control the tumor cells throughout the body. Even when the cured mice were injected with new cancer cells, these cells failed to form tumors, suggesting the animals had acquired long-term immunity that prevented tumor recurrence.

"The reason we achieved such a high degree of efficacy is that we directly used the macrophage to mobilize other cells within the body," Kidder said. "The mounting of a consummate anti-tumor immune response in concert with removing immunosuppressive factors (cells and cytokines) from the tumor microenvironment drastically affected the immune response. By removing SIRPα and combining it with radiotherapy, we elicited such a robust response it essentially cured the cancer."

The study demonstrates SIRPα is a master controller of immunity inside the tumor microenvironment, directing post-RT wound healing, strengthening immunosuppression, conferring treatment resistance and allowing the cancer to progress. In the absence of SIRPα, however, antitumor immune responses are significantly enhanced.

The treatment has the potential to become a "pan-cancer therapy," meaning it could be used to cure a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages with metastasis. The study provides strong proof-of-concept for developing Sirpα-negative macrophage-based cell therapies, Liu said.

The cell therapy approach has already been tested against the entire NCI-60 cancer panel—made up of 60 various human tumor cell lines representing leukemia, melanoma, lung, colon, brain, ovary, breast, prostate and kidney cancers—and has been found to be effective. The researchers are applying for approval of the therapy as an investigational new drug by the U.S. Food & Drug Administration and hope to begin human clinical trials in 2022.

Liu has received grants from the National Cancer Institute, the Georgia Research Alliance and Biolocity to support this research.

"Currently, the treatments using immune therapy only benefit a small percentage of patients," Liu said. "This therapy has already proven effective in the laboratory and could be the key to fighting all types of cancer. This is basically a battlefield in the body, and if we are able to activate the proper delivery signals, our bodies win."