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Tratamentos de drogas multiproteicas

Tratamentos de drogas multiproteicas


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Peço desculpas se esta for uma pergunta óbvia - eu sou muito novo nisso. Estou, a partir de agora, com a impressão de que várias variações de SNP interagem para criar várias proteínas mutadas, o que acaba resultando em um fenótipo variante.

Eu gostaria de saber se o método padrão de tratamento é criar um medicamento que tenha uma combinação de todas as versões não mutadas das proteínas ou se os fabricantes de medicamentos simplesmente usam a proteína que acreditam ter o maior impacto.

Obrigado pela ajuda!


O Laboratório Ciulli desenvolve novas pequenas moléculas que induzem a degradação de proteínas direcionadas e modulam as interações proteína-proteína. Fazemos pesquisas em biologia química fundamental e as traduzimos por meio de parcerias de colaboração com a indústria biofarmacêutica e pela criação de empresas spin-out.

Descobertas pioneiras do Laboratório e de outros na última década contribuíram para o advento de uma nova modalidade de intervenção química para estudar biologia e medicamentos para curar doenças. Em vez de bloquear uma proteína alvo como convencionalmente feito com inibidores, estamos projetando moléculas bifuncionais "sob medida" que trazem uma proteína alvo a uma ubiquitina ligase E3 para degradação de proteína alvo. Iluminamos uma compreensão importante de como essa nova classe de moléculas funciona, que está começando a definir as regras e os princípios de como projetá-las e estudá-las.

Nossa pesquisa nesta área tem uma abordagem multidisciplinar, incluindo química orgânica e medicinal e ferramentas computacionais para projetar e alcançar as moléculas desejadas, biologia estrutural e biofísica para estudar complexos binários e ternários em solução e revelar suas interações estruturais e dinâmicas e biologia química, bioquímica, proteômica e biologia celular para estudar o impacto celular de nossas pequenas moléculas em sistemas celulares relevantes e modelos de doenças, em colaboração com biólogos e médicos.

Os esforços de pesquisa atuais são direcionados a:

1. Projeto e desenvolvimento de PROTACs como ferramentas químicas para sondar a função biológica e o potencial terapêutico de alvos atraentes no câncer e outras doenças

2. Projeto baseado em fragmento guiado por estrutura de novos ligantes de ligação à ligase E3

3. Estudos bioquímicos, biofísicos e estruturais de novas ligases de ubiquitina E3


Do que os mAbs são feitos

Os anticorpos monoclonais são proteínas feitas pelo homem que agem como anticorpos humanos no sistema imunológico. Existem 4 maneiras diferentes de serem feitos e são nomeados com base no que são feitos.

  • Roedor: Estes são feitos de proteínas de camundongo e os nomes dos tratamentos terminam em -omabe.
  • Cherérico: Essas proteínas são uma combinação de parte de camundongo e parte de humano e os nomes dos tratamentos terminam em -ximabe.
  • Hhumanizado: Eles são feitos de pequenas partes de proteínas de camundongo ligadas a proteínas humanas e os nomes dos tratamentos terminam em -zumabe
  • Human: Estas são proteínas totalmente humanas e os nomes dos tratamentos terminam em -umab.

Títulos e compromissos

O conceito de célula como uma coleção de complexos de proteínas com várias subunidades, máquinas moleculares, está emergindo como a pedra angular da biologia moderna. A transcrição de genes de Classe II é um excelente exemplo desse conceito. A transcrição eucariótica pela RNA polimerase II é conduzida por uma série de máquinas moleculares. As etapas representativas incluem a modificação de modelos de cromatina, iniciação específica do gene, alongamento e término da transcrição. Decifrar as estruturas dessas máquinas moleculares e suas interações em alta resolução é vital para entender a biologia. Além disso, uma vez que as mutações em várias subunidades desses complexos estão associadas a doenças como o câncer, os estudos desses complexos são de importância clínica, pois podem servir como a próxima geração de alvos de drogas para o tratamento de muitas doenças humanas.

O foco do meu laboratório é investigar a estrutura e função de grandes complexos multiproteínas na expressão gênica em eucariotos. A preparação de muitas máquinas moleculares essenciais pode ser um desafio considerável devido à baixa abundância e heterogeneidade frequentemente associada à sua extração de fontes nativas. Portanto, nossa abordagem tira proveito de nossa experiência para gerar complexos multiproteicos em formas recombinantes para estudos estruturais e funcionais, utilizando as tecnologias de expressão de complexos protéicos avançados (ver refs 1-3). Aplicamos com sucesso nossa expertise para gerar o módulo Mediator Head recombinante (7 subunidades, 223 kDa), um subcomplexo essencial do Mediator da regulação da transcrição, em grande quantidade, o que nos levou a resolver a estrutura Head primeiro por crio-EM (ref. 7) e eventualmente por cristalografia de raios-X (ref. 5) (ver Figura 1) - Nossa estrutura cristalina revelou como este complexo essencial é construído a partir de seus componentes combinando estabilidade e flexibilidade para regulação da transcrição, fornecendo uma plataforma para outros fatores de transcrição (ref. 5) (ver Figura 1).

Os projetos atuais incluem (i) reconstituição e determinação da estrutura de todo o complexo do Mediador, que é composto por 21 subunidades (ver Figura 1), (ii) estudos funcionais guiados pela estrutura dos mecanismos do Mediador, (iii) reconstituição de complexos de proteínas envolvidos em expressões gênicas e (iv) engenharia de expressão de complexos de proteínas e tecnologias de purificação.

Meu laboratório estabeleceu expertise nos posiciona de forma única para realizar estudos estruturais e funcionais de máquinas moleculares, visando a elucidação de mecanismos de regulação na expressão de genes eucarióticos.


Equipe de laboratório

Arkin e seus colegas estão desenvolvendo recursos para ensinar os princípios e ferramentas da descoberta de medicamentos para cientistas básicos, profissionais de saúde e novos cientistas farmacêuticos. Ela é editora de resenhas de Biologia Química Celular, um editor e autor do Manual de orientação do ensaio e editor de uma série na web sobre descoberta de drogas para Henry Stewart Talks. Arkin é um membro fundador e atual presidente do conselho de diretores do Academic Drug Discovery Consortium, cujos objetivos são construir uma rede científica mundial, facilitar colaborações com laboratórios acadêmicos, contratados e farmacêuticos e apoiar a educação para a descoberta de medicamentos.

Ela obteve seu PhD em química no California Institute of Technology e, em seguida, obteve uma bolsa de pós-doutorado com Damon Runyon na Genentech. Ela estava entre os primeiros cientistas da Sunesis Pharmaceuticals, onde liderou o grupo de biologia para equipes que desenvolveram inibidores potentes de interações proteína-proteína, incluindo interleucina-2 / receptor e LFA-1 / ICAM. Uma dessas moléculas, lifitegrast, é um medicamento aprovado para olho seco auto-imune (licenciado para SARcode e desenvolvido pela Shire). De 2005 a 2007, ela foi diretora associada de biologia celular da Sunesis e liderou a equipe de ciência translacional do vosaroxin, um agente anticâncer na fase três dos ensaios clínicos.

Os membros do laboratório incluem especialistas em bioquímica, biologia estrutural, biologia celular e triagem de alto rendimento (HTS). O grupo de bioquímica inclui acadêmicos de pós-doutorado, estudantes de graduação e especialistas focados em projetos de descoberta e caracterização de compostos. A equipe do HTS inclui três cientistas da equipe que se especializam no desenvolvimento e automatização de formatos de ensaio baseados em enzimas, ligações e células. A equipe também inclui um especialista em informática que gerencia dados para HTS e projetos de otimização de compostos, escreve software e dados de minas. Mais: Small Molecule Discovery Center, People.


Como os produtos biológicos são usados?

Os produtos biológicos são administrados por injeção ou por infusão IV, dependendo do rótulo. Algumas injeções você pode até mesmo tomar em casa sozinho ou com um membro da família. Seu médico poderá fornecer mais informações relacionadas ao seu tratamento.

Produtos biológicos são prescritos para indivíduos com psoríase em placas e artrite psoriática. Eles são uma opção viável para aqueles que não responderam ou experimentaram efeitos colaterais prejudiciais de outros tratamentos.

Produtos biológicos podem ter várias indicações. Freqüentemente, eles são indicados para psoríase em placas moderada a grave, mas podem incluir outros tipos de psoríase e artrite psoriática.

Seu médico pode ajudar a determinar se os produtos biológicos são o tratamento adequado para você.

A triagem para tuberculose (TB) ou outras doenças infecciosas geralmente é necessária antes de iniciar o tratamento com produtos biológicos.


[Inibidores de m-TOR: biologia e uso no tratamento de doenças hematológicas]

O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) é uma serina / treonina quinase a jusante da via PI3K / AKT que integra sinais do microambiente, como citocinas, fatores de crescimento e nutrientes para regular vários processos celulares, incluindo tradução de mRNA, autofagia, metabolismo, crescimento e sobrevivência. mTOR opera em dois complexos multiproteínas distintos: mTORC1 e mTORC2 compartilhando mTOR quinase como uma subunidade catalítica comum, mTORC1 controla o crescimento celular e mTORC2 modula a sobrevivência celular e a resistência aos medicamentos. Verificou-se que a via de sinalização de mTOR está desregulada em muitas doenças hematológicas e foi projetada como um alvo antitumoral atraente. Desse modo, a inibição de mTOR com rapamicina (sirolimus) ou seus derivados (rapalogs) representa tratamentos promissores, isoladamente ou em combinação com estratégias para direcionar outras vias que podem superar a resistência. No momento, vários ensaios clínicos com inibidores de mTOR estão em andamento para o tratamento de doenças hematológicas com resultados modestos ou promissores. O objetivo desta revisão é apresentar a justificativa para o uso de inibidores de mTOR em hematologia, primeiro por meio de explicações biológicas e, em segundo lugar, focalizando cada uma das neoplasias hematológicas com uma nova perspectiva de tratamento.


Os MABs funcionam reconhecendo e encontrando proteínas específicas nas células cancerosas.

Cada MAB reconhece uma proteína particular. Portanto, diferentes MABs devem ser feitos para atingir diferentes tipos de câncer. Dependendo da proteína que têm como alvo, eles atuam de maneiras diferentes para matar a célula cancerosa. Ou para impedir que cresça.

Muitos MABs diferentes já estão disponíveis para tratar o câncer. Alguns são licenciados para tratar um tipo específico de câncer. E outros podem ser eficazes contra vários tipos de câncer. Alguns tipos mais novos ainda estão em testes clínicos.

Pergunte ao seu médico ou enfermeiro especialista se os MABs são usados ​​para tratar o seu tipo de cancro e se são adequados para si.


Inibidores de angiogênese

A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos. Esse processo envolve a migração, o crescimento e a diferenciação das células endoteliais, que revestem a parede interna dos vasos sanguíneos.

O processo de angiogênese é controlado por sinais químicos no corpo. Alguns desses sinais, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), ligam-se a receptores na superfície das células endoteliais normais. Quando o VEGF e outros fatores de crescimento endotelial se ligam a seus receptores nas células endoteliais, são iniciados sinais dentro dessas células que promovem o crescimento e a sobrevivência de novos vasos sanguíneos. Outros sinais químicos, chamados de inibidores da angiogênese, interferem na formação dos vasos sanguíneos.

Normalmente, os efeitos de estimulação e inibição da angiogênese desses sinais químicos são equilibrados de modo que os vasos sanguíneos se formem apenas quando e onde são necessários, como durante o crescimento e a cicatrização. Mas, por razões que não são totalmente claras, às vezes esses sinais podem ficar desequilibrados, causando aumento do crescimento dos vasos sanguíneos que pode levar a doenças ou condições anormais. Por exemplo, a angiogênese é a causa da degeneração macular úmida relacionada à idade.

Por que a angiogênese é importante no câncer?

A angiogênese desempenha um papel crítico no crescimento do câncer porque os tumores sólidos precisam de um suprimento de sangue para crescer além de alguns milímetros. Na verdade, os tumores podem causar a formação desse suprimento de sangue, emitindo sinais químicos que estimulam a angiogênese. Os tumores também podem estimular células normais próximas a produzir moléculas de sinalização de angiogênese.

Os novos vasos sanguíneos resultantes “alimentam” tumores em crescimento com oxigênio e nutrientes, permitindo que o tumor aumente e as células cancerosas invadam os tecidos próximos, se movam por todo o corpo e formem novas colônias de células cancerosas, chamadas metástases.

Como os tumores não podem crescer além de um certo tamanho ou se espalhar sem um suprimento de sangue, os cientistas desenvolveram medicamentos chamados inibidores da angiogênese, que bloqueiam a angiogênese tumoral. O objetivo desses medicamentos, também chamados de agentes antiangiogênicos, é prevenir ou retardar o crescimento do câncer, privando-o do suprimento de sangue necessário.

Como funcionam os inibidores da angiogênese?

Os inibidores da angiogênese são agentes exclusivos de combate ao câncer porque bloqueiam o crescimento dos vasos sanguíneos que suportam o crescimento do tumor, em vez de bloquear o crescimento das próprias células tumorais.

Os inibidores da angiogênese interferem de várias maneiras nas várias etapas do crescimento dos vasos sanguíneos. Alguns são anticorpos monoclonais que reconhecem e se ligam especificamente ao VEGF. Quando o VEGF é associado a essas drogas, é incapaz de ativar o receptor do VEGF. Outros inibidores da angiogênese ligam-se ao VEGF e / ou seu receptor, bem como a outros receptores na superfície das células endoteliais ou a outras proteínas nas vias de sinalização a jusante, bloqueando suas atividades. Alguns inibidores da angiogênese são drogas imunomoduladoras - agentes que estimulam ou suprimem o sistema imunológico - que também têm propriedades antiangiogênicas.

Em alguns cânceres, os inibidores da angiogênese parecem ser mais eficazes quando combinados com terapias adicionais. Como os inibidores da angiogênese atuam diminuindo ou interrompendo o crescimento do tumor sem matar as células cancerosas, eles são administrados por um longo período.

Quais inibidores da angiogênese estão sendo usados ​​para tratar o câncer em humanos?

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou vários inibidores da angiogênese para tratar o câncer. A maioria delas são terapias direcionadas que foram desenvolvidas especificamente para atingir VEGF, seu receptor ou outras moléculas específicas envolvidas na angiogênese. Os inibidores da angiogênese aprovados incluem:

Os inibidores da angiogênese têm efeitos colaterais?

Os efeitos colaterais do tratamento com inibidores da angiogênese direcionados a VEGF podem incluir hemorragia, coágulos nas artérias (com acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco resultante), hipertensão, cicatrização prejudicada, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (um distúrbio cerebral) e proteína na urina. Perfuração gastrointestinal e fístulas também parecem ser efeitos colaterais raros de alguns inibidores da angiogênese.

Os agentes antiangiogênicos que têm como alvo o receptor VEGF têm efeitos colaterais adicionais, incluindo fadiga, diarreia, hipotireoidismo bioquímico, síndrome mão-pé, insuficiência cardíaca e alterações capilares.


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Comentários

Realmente fascinante e deveria impedir que as pessoas vissem as pessoas dormindo na rua como algo invisível

Estou convencido de que é uma doença cerebral, particularmente relacionada às ondas cerebrais. Você já olhou para neurofeedback?

Postagem bonita e atenciosa. Às vezes, temo que a & # 8220fight & # 8221 sobre se o vício é uma & # 8220 doença cerebral & # 8221 se torne uma maneira de desviar a atenção de todos do importante conceito de neuroplasticidade e do motivo pelo qual nossas ações (treinamento do cérebro) podem ser importantes para a qualidade de nossas vidas.


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