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Por que os oncogenes mostram dominância genética?

Por que os oncogenes mostram dominância genética?


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Como sabemos que o gene supressor de tumor causa câncer apenas quando ambos os alelos são recessivos na natureza. Mas no caso de oncogenes, se apenas um alelo é dominante, ele pode causar câncer. t recessivo?


Um supressor de tumor é um gene essencial que regula o ciclo celular em diferentes pontos de controle. Se um alelo for perdido devido a uma mutação, a função desse gene pode ser realizada pelo outro alelo (pode haver uma menor expressão desse gene devido à redução do número de cópias, mas não é necessário em todos os casos - casos em que são controles de feedback).

Um oncogene é um gene que promove a divisão celular. Diferentes tipos de mutações terão diferentes tipos de efeito.

  • Mutação que leva à perda / redução da função: nada provavelmente acontecerá a menos que ambos os alelos sejam afetados.
  • Mutação que leva à hiperatividade: neste caso, um alelo nocivo sempre permanecerá ativo, levando à estimulação do crescimento descontrolado.

Portanto, é o segundo tipo de mutação ao qual você está se referindo, como no caso de Ras. Observe que qualquer mutação que leve à formação de uma proteína tóxica ou hiperativa (alelo nocivo) mostrará dominância genética. Veja também o caso da doença de Huntington.


Volume 3

Introdução

o Abl gene codifica uma tirosina quinase não receptora que é conservada ao longo da evolução. Abl foi descoberto em virtude de sua identidade com o oncogene do vírus da leucemia murina Abelson (A-MuLV), que codifica uma proteína de fusão Gag-Abl que leva ao desenvolvimento de linfoma. O potencial oncogênico de Abl também é ativado na leucemia mielóide crônica humana (CML) por meio da formação da proteína de fusão BCR-ABL via translocação cromossômica. A função oncogênica de Gag-Abl e BCR-ABL requer a atividade de tirosina quinase Abl. Isso é mais bem demonstrado pelo sucesso clínico no tratamento da LMC com inibidores da quinase Abl, ou seja, imatinibe e dasatinibe [1]. A tirosina quinase BCR-ABL ativada constitutivamente reside exclusivamente no citoplasma das células transformadas, onde estimula um grande número de vias de sinalização reguladas pela tirosina quinase. Em contraste, a atividade da quinase Abl de tipo selvagem é rigidamente regulada, ela se desloca entre os compartimentos citoplasmático e nuclear e sua superprodução não leva à transformação celular. O mamífero Abl gene é expresso em todos os tipos de células examinadas, incluindo células-tronco embrionárias e espermatozoides maduros. Inativação do Abl gene em camundongos causa letalidade neonatal e uma série de fenótipos de baixa penetração, incluindo linfopenia, osteoporose, defeitos de esplenócitos em resposta a lipopolissacarídeo bacteriano e resistência à retinopatia induzida por hiperóxia. Os genomas dos mamíferos contêm um Abl gene relacionado (Arg) o Arg camundongos knockout são saudáveis ​​e férteis. No entanto, o nocaute duplo de Abl e Arg causa letalidade embrionária precoce. Assim, Abl e Arg têm funções redundantes durante o desenvolvimento embrionário inicial, enquanto Abl também tem funções exclusivas que não podem ser compensadas por Arg. Este capítulo enfoca as funções de sinalização da tirosina quinase Abl de mamíferos, com ênfase no papel da Abl nuclear na resposta celular ao estresse genotóxico.


Resumo CISN: Oncogenes, Genes Supressores de Tumor e Genes de reparo de DNA

Esta é uma grande quantidade de informações para entender, por isso temos um breve resumo para aqueles que querem apenas se lembrar do básico.

Para quem quer saber mais - releia a seção, imprima a seção inteira, talvez até faça anotações para ajudá-lo a memorizar as informações, se isso for importante para você. Sempre ajuda ter colegas de estudo, fazer pausas e lembrar que você não precisa memorizar todo o material. Ele está aqui para ajudá-lo quando você precisar entender algo específico.


O CAMINHO DO FOSFADILINOSITOL 3 QUINASE (PI3K)

A sinalização PI3K influencia o crescimento, sobrevivência, metabolismo e metástases celulares. PI3K é ativado por fatores de crescimento e sinais da matriz extracelular (Dillon et al. 2007b). Alterações nos componentes a montante da via PI3K, como o receptor tirosina quinases, e componentes a jusante, como AKT, são frequentes nos cânceres de mama. O supressor de tumor PTEN antagoniza a via PI3K. Perda da função PTEN e ativação de mutações ou amplificação do gene que codifica a subunidade catalítica PIK3 (PIK3CA) são comuns.

A família de serina quinase Akt (PKB) & # x02014AKT1, AKT2 e AKT3 & # x02014 são moléculas a jusante na via PI3K. Estes têm sido implicados em uma série de processos celulares, incluindo controle da proliferação celular, sobrevivência celular e metabolismo (Dillon et al. 2007b). A evidência direta que apoia um papel para AKT1 na progressão do tumor mamário veio de estudos usando camundongos transgênicos que expressaram diferentes formas ativadas de AKT1. A expressão destes no epitélio mamário, embora incapaz de induzir tumores mamários, resultou em um defeito de involução profundo (Ackler et al. 2002 Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004). No entanto, a coexpressão de um mutante AKT1 ativado (AKT1-DD) com um ErbB2mutant ativado (NDL) ou um oncogene T médio defeituoso de PI3K resultou em uma diminuição na latência do tumor nesses modelos de tumor (Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004) . A coexpressão de AKT1 diminuiu as metástases pulmonares, no entanto, em animais portadores de tumor no modelo MMTV ErbB2 (Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004). Por outro lado, a deleção da linha germinativa de AKT1 reduziu profundamente a formação de tumor mamário neste modelo de camundongo ErbB2 de câncer de mama humano (Ju et al. 2007 Maroulakou et al. 2007). A deleção da linha germinal de AKT2 acelerou a indução do tumor mamário nestes modelos de tumor ErbB2 (Maroulakou et al. 2007), enquanto a expressão de AKT2 ativado no epitélio mamário teve pouco impacto na indução do tumor, mas aumentou dramaticamente a metástase do tumor (Dillon et al. 2009). Os fenótipos metastáticos aumentados que foram observados em vários modelos de AKT foram recentemente associados à supressão mediada por AKT do micro-RNA miR 200, que suprime a transição mesenquimal epitelial & # x02013 em células epiteliais (Iliopoulos et al. 2009). Eliminar outra quinase nesta via & # x02014 a serina quinase Hunk relacionada ao Snf1 & # x02014 abroga o fenótipo metastático em um modelo de tumor de camundongo ErbB2 (Wertheim et al. 2009). A ativação oncogênica das diferentes serina quinases pode, portanto, ter efeitos distintos na indução e nas fases metastáticas do desenvolvimento do tumor mamário.

Estudos recentes também examinaram o impacto da ruptura específica do mamário do PTEN. A ablação condicional de PTEN no epitélio mamário deste MMTV / ErbB2 ativado ou cepas de ErbB2 KI acelerou dramaticamente a progressão do tumor mamário (Dourdin et al. 2008 Schade et al. 2009). O perfil da expressão gênica de tumores ErbB2 deficientes em PTEN mostrou ainda que eles haviam adquirido muitas das características transcricionais salientes do subtipo de câncer de mama basal (Dourdin et al. 2008). A inativação de uma via supressora de tumor principal, portanto, parece ter impacto sobre o subtipo de câncer de mama.


Descrição

Escrito por especialistas reconhecidos internacionalmente, A genética do câncer fornece informações atualizadas e insights sobre a base genética do câncer e os mecanismos envolvidos na invasão do câncer e sua propagação secundária. Este volume apresenta a desregulação do ciclo celular no desenvolvimento do tumor e integra a função dos genes supressores de tumor, oncogenes e genes associados à metástase na patogênese e progressão do câncer. A genética do câncer será útil para todos os alunos de pós-graduação, médicos e pesquisadores que trabalham nas áreas de biologia do câncer, genética e biologia molecular.

Escrito por especialistas reconhecidos internacionalmente, A genética do câncer fornece informações atualizadas e insights sobre a base genética do câncer e os mecanismos envolvidos na invasão do câncer e sua propagação secundária. Este volume apresenta a desregulação do ciclo celular no desenvolvimento do tumor e integra a função dos genes supressores de tumor, oncogenes e genes associados à metástase na patogênese e progressão do câncer. A genética do câncer será útil para todos os alunos de pós-graduação, médicos e pesquisadores que trabalham nas áreas de biologia do câncer, genética e biologia molecular.


TEs estão associados a rearranjos do genoma e características cromossômicas exclusivas

A transposição representa um mecanismo potente de expansão do genoma que, ao longo do tempo, é contrabalançado pela remoção do DNA por deleção. O equilíbrio entre os dois processos é o principal impulsionador na evolução do tamanho do genoma em eucariotos [21, 50, 51]. Vários estudos demonstraram o impacto e a extensão desse embaralhamento e ciclo do conteúdo genômico na evolução dos genomas de plantas e animais [52,53,54,55]. Como a inserção e a remoção de TEs costumam ser imprecisas, esses processos podem afetar indiretamente as sequências do hospedeiro circundante. Alguns desses eventos ocorrem em frequência alta o suficiente para resultar em grandes quantidades de duplicação e reorganização das sequências do hospedeiro, incluindo genes e sequências regulatórias. Por exemplo, um único grupo de transposons de DNA (MULEs) foi responsável pela captura e reorganização de

1.000 fragmentos de genes no genoma do arroz [56]. Tais estudos levaram à conclusão de que a taxa na qual os TEs transpõem, que está em parte sob o controle do hospedeiro, é um importante impulsionador da evolução do genoma [57,58,59].

Além dos rearranjos induzidos como subproduto da transposição, os TEs podem promover variação estrutural genômica muito depois de terem perdido a capacidade de mobilização [60]. Em particular, os eventos de recombinação podem ocorrer entre as regiões altamente homólogas dispersas por TEs relacionados em posições genômicas distantes e resultar em deleções, duplicações e inversões em grande escala [59, 61,62,63] (Fig. 2). TEs também fornecem regiões de microhomologia que predispõem à troca de modelo durante o reparo de erros de replicação levando a outra fonte de variantes estruturais [64]. Esses mecanismos não baseados em transposição para variação estrutural induzida por TE ou habilitada por TE contribuíram substancialmente para a evolução do genoma. Esses processos também podem dificultar a identificação de elementos de transposição ativa em estudos populacionais que inferem a existência de elementos ativos por meio da detecção de inserções não referenciais.

TEs também contribuem para características cromossômicas especializadas. Um exemplo intrigante está em Drosófila, onde retrotransposons semelhantes ao LINE se formam e mantêm os telômeros em substituição à enzima telomerase que foi perdida durante a evolução do díptero [65]. Este evento de domesticação pode ser visto como uma repetição do que pode ter acontecido muito antes na evolução eucariótica para resolver o "problema final" criado pela linearização dos cromossomos. Na verdade, acredita-se que o componente da transcriptase reversa da telomerase tenha se originado de uma linhagem antiga de retroelementos [66, 67]. Sequências TE e genes de transposase domesticados também desempenham papéis estruturais nos centrômeros [68,69,70].


Oncogenes

Um oncogene é um gene com potencial para causar câncer. Em células tumorais, eles são mutados ou expressos em níveis elevados. A maioria das células normais sofre uma forma programada de morte celular rápida (apoptose) quando funções críticas são alteradas.

Oncogenes

  1. 1. ONCOGENES - Vishakha Upadhyay
  2. 2. • Os oncogenes produzem proteínas que têm a capacidade de estimular o crescimento e a proliferação. • Oncogenes são derivados de proto oncogenes, que são genes que codificam proteínas com função em células normais. • São mutações dominantes ou de “ganho de função”. • Eles podem levar à instabilidade genética, evitando que uma célula se torne vítima de apoptose ou promovam metástases • Diferentes oncogenes são ativados em diferentes tipos de tumores, o que reflete variações nas vias de sinalização que operam em diversos tipos de células. Oncogenes
  3. 3. • A atividade da proteína normal é regulada por outra tirosina quinase que fosforila src em T-527 (p-527 src é inativo). • v-src tem uma deleção em 18 aa no C-T que inclui T-527. • Portanto, v-src ou mutantes celulares apropriados (c-src) têm atividade tirosina quinase constitutiva, portanto, crescimento e proliferação celular desregulados. • Todos os oncogenes foram encontrados em genes / proteínas equivalentes de células normais e são denominados “proto-oncogenes”. • Descoberto pela primeira vez através da capacidade do vírus do sarcoma de Rous (RSV) de causar câncer em galinhas. • Estudos mutantes de RSV: o gene src causa câncer! • Transfecção de células com src ou outros oncogenes. por exemplo, ras ou jun leva à transformação neoplásica. • “Há um equivalente celular normal desse chamado“ oncogene ”e ele codifica uma proteína que tem sido associada à atividade da tirosina quinase, que estimula o crescimento e a proliferação via fosforilação de proteínas nas vias de transdução de sinal”. Descoberta de oncogenes
  4. 4. • Fatores de crescimento - raros, mas um exemplo é o sis que codifica um PDGF mutante (fator de crescimento derivado de plaquetas) • autoestimula aberrantemente a proliferação de células contendo receptores de PDGF. • Sis está presente no câncer que causa o vírus do sarcoma símio • Células cultivadas transformadas com este vírus secretam grande quantidade de PDGF em meio, o que faz com que as células proliferem de forma descontrolada • Receptores de fator de crescimento - Oncogenes que codificam receptores de superfície celular que transduzem sinais de promoção de crescimento foram associada a vários tipos de câncer. por exemplo, erb b é uma forma mutante do receptor do fator de crescimento epidérmico. Este receptor funciona como uma tirosina proteína quinase (CT da proteína) localizada no lado citoplâmico da membrana com a região de ligação do ligante (NT da proteína) voltada para o exterior da célula. Em erb b, falta à proteína receptora o domínio de ligação do ligando N-terminal no exterior da superfície celular e a tirosina-proteína quinase C-terminal está permanentemente ligada. Oncoproteínas
  5. 5. Uma mutação pontual transforma um RTK normal em um que dimeriza e é ativado constitutivamente, mesmo na ausência de ligante. Uma mutação pontual única converte o receptor Her2 normal em uma nova oncoproteína- Neuroblastoma
  6. 6. • Transdutores intracelulares, por exemplo, ras (uma forma mutante de uma GTPase de superfície celular interna), cuja função ativa uma série de outros fatores regulatórios, incluindo outro oncogene denominado raf (uma proteína quinase) que atuam em conjunto para regular a proliferação celular através do MAP Via da quinase que ativa os fatores de transcrição proto-oncogene = ras Oncogene = ras mutado Sempre ativado Sempre estimulando a proliferação
  7. 7. Posição do aminoácido gene Ras 12 59 61 Tumor c-ras (H, K, N) Células normais Gly Ala Gln H-ras Gly Ala Leu carcinoma do pulmão Val Ala Gln carcinoma da bexiga K-ras Cys Ala Gln carcinoma do pulmão Arg Ala Gln carcinoma do pulmão Carcinoma do cólon Val Ala Gln N-ras Gly Ala Lys neuroblastoma Gly Ala Arg Carcinoma do pulmão Vírus do sarcoma murino H-ras Arg Thr Gln Harvey cepa K-ras Ser Thr Gln Kirsten Cepa substituições de aminoácidos nas proteínas da família Ras (inativa a GTPase)
  8. 8. • Fatores de transcrição nuclear como myc. A proteína myc é um fator chave envolvido na ativação da transcrição gênica em células que partem de um estado de não proliferação. Estimula a transcrição de genes que promovem a progressão através da fase G1 do ciclo celular e da transição G1 para S. Se a expressão do gene myc for bloqueada usando oligonucleotídeos anti-sentido, a progressão do ciclo celular é interrompida. A superexpressão de c-myc é característica de muitos tipos de câncer. A conversão do proto-oncogene c Myc pode ocorrer por meio de diferentes mecanismos, como translocação sob o promotor ativo constitutivo • Oncogenes que codificam produtos que afetam a apoptose A apoptose é o processo de distrução das células cancerosas. A incapacidade de continuar a apoptose pode resultar em tumor, por exemplo, proto-oncogene Bcl2
  9. 9. Mecanismos de ativação de proto-oncogenes proto-oncogene - & gt oncogene
  10. 10. Hiperativação de Myc
  11. 11. REARRANJOS OU TRANSLOCAÇÕES CROMOSSÔMICAS Neoplasia Translocação Proto-oncogene Linfoma de Burkitt t (814) 80% dos casos c-myc1 t (822) 15% dos casos t (28) 5% dos casos T mielógeno crônico (922) 90-95% de casos leucemia bcr-abl2 t linfocítica aguda (922) 10-15% dos casos leucemia bcr-abl2 1c-myc é translocada para o locus IgG, o que resulta em sua expressão ativada 2bcr-abl proteína de fusão é produzida, o que resulta em um abl quinase constitutivamente ativa
  12. 12. AMPLIFICAÇÃO DE GENES Fonte de Amplificação de Oncogene de tumor c-myc

Leucemia 20 vezes e carcinoma pulmonar N-myc 5-1.000 vezes neuroblastoma retinoblastoma L-myc 10-20 vezes câncer de pulmão de células pequenas c-abl

Leucemia mieloide crônica 5 vezes c-myb leucemia mieloide aguda 5-10 vezes carcinoma do cólon c-erbB


Ser um oncogene ou supressor de tumor? A resposta está na dose de p27

O inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK) p27 kip1 (CDKN1B) é conhecido por ser um supressor de tumor, no entanto, ele também pode funcionar como um oncogene dentro do citoplasma, afetando a motilidade celular e metástase. Esta atividade foi detectada quando os domínios de inibição de CDK e de ligação de ciclina de p27 foram mutados, resultando na incapacidade de p27 de se ligar a ciclinas e de CDKs de afetar o ciclo celular. No entanto, o mecanismo de ação oncogênica do p27 e a forte associação entre sua expressão e a mortalidade do paciente permanecem desconhecidos. Mais criticamente, não está claro se o p27 suporta ou bloqueia a metástase.

Como supressor de tumor, o p27 mostrou ser haploinsuficiente, com a perda de apenas um alelo sendo suficiente para causar a tumorigênese. No entanto, a literatura sobre o papel oncogênico do p27 tem sido inconsistente.

Historicamente, um princípio básico da fisiopatologia da doença é que doses mais altas de um estimulante ruim costumam causar danos maiores. No entanto, isso nem sempre é necessariamente verdade. Curvas de dose-resposta não monotônicas, significando uma interação dose-resposta não linear, são amplamente observadas na biologia, especialmente em estudos que envolvem respostas a hormônios e produtos químicos desreguladores endócrinos. Nesses casos, a forma da curva se inverte à medida que a dose aumenta. Isso também poderia se aplicar a p27 no contexto do câncer? O Dr. Kemp (Divisão de Biologia Humana) e seus colaboradores na New Mexico State University acreditam que sim. Eles levantam a hipótese de que existe uma função não monotônica de p27 por seu papel na migração celular e sugerem que tanto a migração quanto a invasão celular podem estar ativas em uma dose intermediária de p27. Os resultados de seu estudo foram publicados recentemente na revista Cancer Informatics.

Para fazer isso, eles se voltaram para um na Vivo modelo, e analisou a expressão do gene no nível de mRNA em papilomas de células escamosas de camundongo quimicamente induzidos derivados de p27 null (corresponde a uma dose baixa), heterozigotos (corresponde a uma dose intermediária) e de tipo selvagem (corresponde a uma dose alta) de camundongos para capturar potenciais efeitos não monotônicos. Essas respostas transcriptômicas foram posteriormente caracterizadas usando um novo método de informática para análise de via funcional.

As abordagens de análise da via existentes são limitadas em suas habilidades para determinar a dependência entre as respostas da via e a dosagem. Para superar essas limitações, os autores criaram um novo método chamado de análise de resposta à dose da via funcional, que tem a capacidade de testar se a resposta de uma via é função da dosagem de um gene. Esta abordagem matemática está enraizada no conceito de que para um gene ser funcionalmente dependente da dose do estimulante, o valor de expressão do gene deve ser determinado exclusivamente pela dose. Eles aplicaram esta abordagem para caracterizar como genes e vias funcionais respondem a diferentes doses de Cdkn1b gene em papilomas de camundongo.

Curiosamente, 16 das 17 vias conhecidas por desempenhar papéis importantes na tumorigênese do banco de dados da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto (KEGG) foram mais expressas na dosagem do gene intermediário de p27 a uma taxa de descoberta falsa de 10%, sugerindo fortemente que o a dose intermediária de p27 pode promover câncer. Em um exame mais aprofundado dos genes membros nessas vias de câncer, Cyclin D1 (Ccnd1) - um regulador do ciclo celular - emergiu como o gene mais responsivo em várias vias de câncer responsivas a p27. Seu padrão de resposta sugere que Ccnd1 está ativo na dose intermediária de p27. Em humanos, o Ccnd1 também foi relatado como um oncogene superexpresso em muitos tumores. Este resultado implica que os níveis intermediários de p27 podem ter propriedades pró-oncogênicas, e é ainda melhorado com evidências adicionais do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) mostrando a predominância de CDKN1B mutações somáticas heterozigotas em milhares de amostras de diversos tipos de tumor.

Este estudo revelou, usando um na Vivo modelo de tumor que uma grande proporção de genes em vias conhecidas respondeu não monotonicamente à dosagem de p27, e corrobora a literatura que descreve tanto a supressão tumoral quanto as atividades oncogênicas de p27. Os autores também mostram evidências de uma nova abordagem para determinar a influência direcional da dose para a resposta e descobrir relações causais potenciais anteriormente negligenciadas. No contexto do p27, o mecanismo oncogênico resultante do efeito não monotônico da expressão gênica poderia regular a migração celular levando à metástase tumoral. Os autores especulam que a transição de um contexto celular oncogênico para um supressor de tumor pode ser induzida quando a dose de p27 diverge da faixa intermediária. Dr. Kemp também aludiu que este efeito não monotônico da expressão gênica é quase certamente um fenômeno geral no câncer, também evidente em um modelo de camundongo p27 de câncer de próstata publicado em 2004. No futuro, o laboratório Kemp está planejando usar abordagens genômicas funcionais para identificar novos alvos de drogas para matar seletivamente células com expressão de p27 aberrante.

(A) A expressão do gene CyclinD1 segue o padrão Baixo-Alto-Baixo, em resposta ao aumento da dose de p27, sugerindo que Ccnd1 é altamente expresso no nível intermediário de dosagem de p27. (B) Modelo para a relação da dosagem do gene p27kip1 e a expressão de CyclinD1 no câncer de próstata. Tumorigênese aumentada do câncer de próstata foi observada em uma dose intermediária de p27. Adaptado de Gao et al, 2004. Números fornecidos pelo Dr. Kemp e adaptados por Y Lim

Nguyen HH, Tilton SC, Kemp CJ e Song M. 2017. A análise da expressão do gene da via não monotônica revela o papel oncogênico de p27 / Kip1 na dose intermediária. Informática do Câncer. (16): 1-13. doi: 10.1177 / 1176935117740132

O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde, em particular a Parceria NCI para o Avanço da Pesquisa do Câncer entre Fred Hutch e a Universidade Estadual do Novo México.

A pesquisa relatada na publicação é uma colaboração entre Fred Hutch e a New Mexico State University.


Conteúdo

A teoria dos oncogenes foi prenunciada pelo biólogo alemão Theodor Boveri em seu livro de 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Sobre a Origem dos Tumores Malignos) em que ele previu a existência de oncogenes (Cromossomo Teilungsfoerdernde) que se tornam amplificados (im permanenten Übergewicht) durante o desenvolvimento do tumor. [7]

Mais tarde, o termo "oncogene" foi redescoberto em 1969 pelos cientistas do Instituto Nacional do Câncer George Todaro e Robert Huebner. [8]

O primeiro oncogene confirmado foi descoberto em 1970 e foi denominado SRC (pronuncia-se "sarc", pois é a abreviação de sarcoma). SRC foi descoberto pela primeira vez como um oncogene em um retrovírus de galinha. Experimentos realizados pelo Dr. G. Steve Martin, da University of California, Berkeley, demonstraram que SRC era de fato o gene do vírus que agia como um oncogene após a infecção. [9] A primeira sequência de nucleotídeos de v-Src foi sequenciada em 1980 por A.P. Czernilofsky et al. [10]

Em 1976, os drs. Dominique Stéhelin [fr], J. Michael Bishop e Harold E. Varmus da University of California, San Francisco demonstraram que os oncogenes eram proto-oncogenes ativados como é encontrado em muitos organismos, incluindo humanos. Bishop e Varmus receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1989 por sua descoberta da origem celular dos oncogenes retrovirais. [11]

Dr. Robert Weinberg é creditado com a descoberta do primeiro oncogene humano identificado em uma linha de células de câncer de bexiga humana. [12] [13] A natureza molecular da mutação que leva à oncogênese foi posteriormente isolada e caracterizada pelo bioquímico espanhol Mariano Barbacid e publicada em Natureza em 1982. [14] Dr. Barbacid passou os meses seguintes estendendo sua pesquisa, finalmente descobrindo que o oncogene era um alelo mutado do HRAS e caracterizando seu mecanismo de ativação.

A proteína resultante codificada por um oncogene é denominada oncoproteína. [15] Oncogenes desempenham um papel importante na regulação ou síntese de proteínas ligadas ao crescimento de células tumorigênicas. Algumas oncoproteínas são aceitas e utilizadas como marcadores tumorais.

UMA proto-oncogene é um gene normal que pode se tornar um oncogene devido a mutações ou aumento da expressão. Os proto-oncogenes codificam proteínas que ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular. Os proto-oncogenes estão frequentemente envolvidos na transdução de sinal e na execução de sinais mitogênicos, geralmente por meio de seus produtos proteicos. Ao adquirir uma mutação ativadora, um proto-oncogene se torna um agente indutor de tumor, um oncogene. [16] Exemplos de proto-oncogenes incluem RAS, WNT, MYC, ERK e TRK. O gene MYC está implicado no linfoma de Burkitt, que começa quando uma translocação cromossômica move uma sequência potenciadora na vizinhança do gene MYC. O gene MYC codifica para fatores de transcrição amplamente usados. Quando a sequência intensificadora é colocada incorretamente, esses fatores de transcrição são produzidos em taxas muito mais altas. Outro exemplo de um oncogene é o gene Bcr-Abl encontrado no cromossomo Filadélfia, um pedaço de material genético visto na leucemia mielóide crônica causada pela translocação de pedaços dos cromossomos 9 e 22. Bcr-Abl codifica para uma tirosina quinase, que é constitutivamente ativo, levando à proliferação celular descontrolada. (Mais informações sobre o cromossomo da Filadélfia abaixo)

Edição de Ativação

O proto-oncogene pode se tornar um oncogene por uma modificação relativamente pequena de sua função original. Existem três métodos básicos de ativação:

  1. Uma mutação dentro de um proto-oncogene, ou dentro de uma região reguladora (por exemplo, a região do promotor), pode causar uma mudança na estrutura da proteína, causando
    • um aumento na atividade da proteína (enzima)
    • uma perda de regulação
  2. Um aumento na quantidade de uma determinada proteína (concentração de proteína), causado por
    • um aumento da expressão da proteína (por meio de desregulação)
    • um aumento da estabilidade da proteína (mRNA), prolongando sua existência e, portanto, sua atividade na célula (um tipo de anormalidade cromossômica), resultando em um aumento da quantidade de proteína na célula
  3. Uma translocação cromossômica (outro tipo de anormalidade cromossômica)
    • Existem 2 tipos diferentes de translocações cromossômicas que podem ocorrer:
    1. eventos de translocação que realocam um proto-oncogene para um novo sítio cromossômico que leva a uma maior expressão
    2. eventos de translocação que levam a uma fusão entre um proto-oncogene e um segundo gene (isso cria uma proteína de fusão com aumento da atividade cancerígena / oncogênica)
      • a expressão de um constitutivamente ativo proteína híbrida. Este tipo de mutação em uma célula-tronco em divisão na medula óssea leva à leucemia adulta
      • O cromossomo da Filadélfia é um exemplo desse tipo de evento de translocação. Este cromossomo foi descoberto em 1960 por Peter Nowell e David Hungerford, e é uma fusão de partes do DNA do cromossomo 22 e do cromossomo 9. A extremidade quebrada do cromossomo 22 contém o gene "BCR", que se funde com um fragmento do cromossomo 9 que contém o gene "ABL1". Quando esses dois fragmentos de cromossomos se fundem, os genes também se fundem, criando um novo gene: "BCR-ABL". Este gene fundido codifica para uma proteína que exibe alta atividade da proteína tirosina quinase (essa atividade é devida à metade "ABL1" da proteína). A expressão desregulada dessa proteína ativa outras proteínas que estão envolvidas no ciclo celular e na divisão celular, o que pode fazer com que uma célula cresça e se divida de maneira descontrolada (a célula se torna cancerosa). Como resultado, o Cromossomo Filadélfia está associado à Leucemia Mielóide Crônica (como mencionado antes), bem como a outras formas de Leucemia. [17]

    A expressão de oncogenes pode ser regulada por microRNAs (miRNAs), pequenos RNAs de 21-25 nucleotídeos de comprimento que controlam a expressão gênica por regulação negativa. [18] Mutações em tais microRNAs (conhecidas como oncomirs) podem levar à ativação de oncogenes. [19] Os RNAs mensageiros antisense poderiam teoricamente ser usados ​​para bloquear os efeitos dos oncogenes.

    Existem vários sistemas para classificar oncogenes, [20] mas ainda não existe um padrão amplamente aceito. Às vezes, eles são agrupados tanto espacialmente (movendo-se de fora da célula para dentro) e cronologicamente (paralelamente ao processo "normal" de transdução de sinal). Existem várias categorias que são comumente usadas:


    Comentário sobre Alfred G. Knudson, Jr .: “Hereditary Cancer, Oncogenes, and Antioncogenes”

    Visite a Pesquisa sobre câncer Linha do tempo do 75º aniversário.

    Imaginação é mais importante que conhecimento. Pois o conhecimento é limitado, enquanto a imaginação abraça o mundo inteiro, estimulando o progresso, dando origem à evolução. É, a rigor, um fator real na pesquisa científica. - Albert Einstein, 1929.

    Os estudos originais, revisões e ensaios de Alfred G. Knudson, Jr. moldaram uma conversa em torno do processo de oncogênese e, mais especificamente, a supressão de tumor, por mais de cinco décadas. Como um corpo de trabalho, os estudos e escritos de Knudson incorporam todo o espírito da citação de Einstein acima, exemplificando o conceito científico consagrado pelo tempo de que trabalho cuidadoso, dados sólidos, atenção ao trabalho da área e também ao seu próprio, e uma grande dose de insight e imaginação se sinergizam para produzir grandes avanços conceituais (reconhecer de todo o coração que a imaginação por si só não é a chave para o progresso, mas a imaginação enraizada no solo fértil da experimentação e colaboração pode ser transformacional). Knudson, é claro, é mais conhecido pela "hipótese de dois acertos" que previa a perda de dois alelos de um gene supressor de tumor, ou antioncogene, como eram inicialmente conhecidos, seria suficiente para instigar tumores pediátricos hereditários, com retinoblastoma o exemplo de assinatura (1). Com o tempo e o estudo incansável de uma miríade de pesquisadores, a verdade fundamental desse conceito veio à tona, especialmente para o retinoblastoma. No entanto, o caminho para a nossa compreensão atual da genética do câncer tem sido árduo e revelou nuances importantes e novos conceitos abrangentes que forneceram enigmas e oportunidades para terapia muito além dos sonhos mais selvagens das décadas anteriores.

    O ensaio de Knudson em Pesquisa sobre câncer em 1985, intitulado “Hereditary Cancer, Oncogenes, and Antioncogenes” (2) refletiu uma evolução do pensamento abraçando a crescente apreciação de uma etiologia genética do câncer, juntamente com um apoio excitante para a hipótese de dois acertos em nível molecular. Neste ponto, oncogenes virais e suas contrapartes celulares foram identificados e bem estabelecidos como condutores de transformação em cultura de células, e o conceito de "classes" de oncogenes era existente (3), reforçando a ideia articulada nesta revisão de que os oncogenes podem ser individualmente pobres em conduzir o processo completo de carcinogênese por conta própria, daí sua raridade potencial como genes de câncer hereditários. Mais importante ainda, em 1985, Knudson foi capaz de apontar evidências moleculares em apoio à hipótese de dois acertos, ou pelo menos a existência de elementos genéticos discretos com as características de "antioncogenes" em vários cânceres pediátricos e hereditários, incluindo retinoblastoma, tumor de Wilm, neurofibromatose, polipose hereditária do cólon com carcinoma de cólon associado e um sarcoma e síndrome do câncer de mama que ficou conhecido como Li-Fraumeni (4).

    Embora cada uma dessas doenças mostrasse padrões genéticos que apoiavam fortemente o conceito de genes recessivos do câncer, consistentes com as funções esperadas dos antioncogenes, Knudson observa que a maioria dessas síndromes produzem tumores clonais raros em tecidos, de outra forma livres de indicadores principais de patologia decorrentes do estado heterozigoto, com raras exceções, como polipose. Esta observação apoiou o conceito de que as condições causadas por antioncogenes hereditários em muitos casos não são verdadeiras síndromes de câncer, mas sim síndromes de suscetibilidade ao câncer, em que uma célula preparada, ou pool de células, perdeu uma cópia funcional do antioncogene de tipo selvagem alelo, poderia servir como um progenitor fértil para novas mutações que levam ao câncer franco, unificando assim o conceito de antioncogenes hereditários com o conceito de que vários "acertos" podem ser necessários para muitos cânceres exibirem patologia evidente. Indeed, this concept also illustrates a key concept in genetically recessive cancer genes, which often exert dominant phenotypes, as the cells that lose the second allele are advantaged in cancer formation, rather than disadvantaged, as might be the case with a recessive gene causing a profound developmental abnormality when lost in both copies in the germline of an affected individual, but little effect when lost in both copies in a small subset of somatic cells later in development or in adulthood.

    However, as noted in Knudson's analysis in 1971, retinoblastoma remained particularly distinct from other syndromes, presenting as a highly penetrant, multifocal pediatric cancer that strongly supported the need for only two “hits,” loss of both alleles of a putative retinoblastoma gene, to produce an overt tumor. By 1985, such a gene was tantalizingly close its identity supported by inherited, visible chromosomal alterations at 13q14 in many affected individuals, yet others remained somewhat of a conundrum, as major alterations of the second 13q14 locus or losses of the entirety of the chromosome could not be found in many tumors, interpreted by some to indicate a second, perhaps collaborating retinoblastoma gene (5). As Knudson clearly articulates in this review, keys to this mystery lay in the unassuming esterase D enzyme, the gene that is tightly linked to the retinoblastoma syndrome and that has electrophoretic isoforms derived from polymorphic alleles that allow individual chromosomes 13 to be tracked in unaffected somatic versus tumor cells. Coupled with the new technology of RFLP analysis, retinoblastoma disease–associated alleles could with confidence be found to be retained in tumors at the expense of the wild-type chromosome 13. Such evidence strongly supported the existence of the “13q rb ” chromosome, or that bearing a cytogenetically undetectable deletion or even point mutation that conferred the tumor phenotype, and likely defined the retinoblastoma gene itself, long a “holy grail” that would become the first isolated human anti-oncogene, or tumor suppressor gene.


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