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Como uma mudança drástica no genoma persiste e se espalha?

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Acabei de ler o artigo sobre pássaros canoros na revista Scientific American de novembro de 2019. O artigo explica que os pássaros canoros possuem um cromossomo extra, denominado GRC (cromossomo restrito à linha germinal), que outras espécies de aves não possuem, e há a hipótese de que este possa ter sido parcial ou totalmente responsável pela diversidade desse grupo de espécies.

A seguinte linha chamou minha atenção:

Uma vez que o GRC se originou no último ancestral comum dos pássaros canoros, os membros daquela espécie ancestral que carregava o GRC podiam produzir descendentes férteis apenas com parceiros que também tinham o GRC.

Mas quando a mutação que criou o GRC ocorreu, com quem aquele pássaro acasalou em primeiro lugar?

Minha crença é que a maioria das mudanças genéticas são relativamente pequenas, então elas não resultam imediatamente em um acasalamento incompatível. A especiação ocorre à medida que as mudanças genéticas se acumulam ao longo do tempo. Mas a citação acima implica que um cromossomo inteiramente novo é muito drástico para permitir o cruzamento.

Não seria necessário haver um bando de pássaros que tivessem esse cromossomo extra ao mesmo tempo para permitir que ele se propagasse pela população? Parece improvável que isso ocorra.

Estou apenas lendo a linha muito literalmente? Poderiam os primeiros pássaros com o cromossomo extra acasalar com outros pássaros, até que o novo cromossomo acumulasse muitas mudanças?


Não é necessariamente verdade que indivíduos com diferentes números de cromossomos sejam inférteis. Embora a sabedoria comum diga que os híbridos de cavalo (64 cromossomos) / burro (62 cromossomos) são invariavelmente mulas inférteis, isso não é verdade; um número significativo de descendentes de cavalos / burros férteis foi documentado. Aqui está um exemplo em que os cromossomos foram verificados e confirmados como sendo de 63 no pai fértil mula.

Ainda mais dramaticamente, o musaranho comum (uma única espécie) tem muitos números cromossômicos diferentes como variabilidade natural (pelo menos 50 variantes cromossômicas diferentes foram identificadas em um artigo) e isso não afeta sua interfertilidade.

Portanto, há três respostas gerais para a pergunta aqui, embora eu não saiba qual é a mais provável.

  1. O cromossomo extra surgiu e a variante original teve a sorte de ter filhos; semelhante aos raros híbridos férteis de cavalo / burro.
  2. O cromossomo extra surgiu, mas teve pouco efeito sobre a interfertilidade; semelhante ao musaranho comum. (A citação do artigo na questão argumenta contra isso, mas não sei se é uma presunção feita pelos pesquisadores, uma presunção feita pelo escritor ou um fato demonstrado.)
  3. O cromossomo extra surgiu em uma única ninhada, de modo que vários irmãos o compartilharam e depois cruzaram. Embora a prevenção do incesto seja geralmente bastante forte, os animais que colonizam ilhas ou áreas geográficas distantes (espécies invasoras, muitas vezes) geralmente se cruzam dessa maneira.

Parece um dos raros casos em que a duplicação do cromossomo específico não é letal, mas na verdade vantajosa. Isso significa que pode acontecer de vez em quando ver esse cromossomo extra por erros na divisão celular.

Agora, embora seja improvável, acabou acontecendo, que dois pássaros com o mesmo cromossomo duplicado se encontrem e acasalem: eles replicam sua "nova espécie".

Observe que o nome deste "cromossomo restrito à linha germinal" pode ser a causa da confusão! Qualquer cromossomo adicional seria "restritivo à linha germinal": a menos que todos os cromossomos sejam compatíveis, a divisão celular é evitada por mecanismos de controle.

E algumas respostas diretas:

Mas quando a mutação que criou o GRC ocorreu, com quem aquele pássaro acasalou em primeiro lugar?

Ele precisa encontrar um pássaro com o mesmo cromossomo adicional!

Minha crença é que a maioria das mudanças genéticas são relativamente pequenas, então elas não resultam imediatamente em um acasalamento incompatível. A especiação ocorre à medida que as mudanças genéticas se acumulam ao longo do tempo.

É verdade que são necessárias mutações consideráveis ​​para que 2 cromossomos não possam ser emparelhados, mas aqui falamos de um cromossomo adicional: ele intrinsecamente não pode ser emparelhado.

Mas a citação acima implica que um cromossomo inteiramente novo é muito drástico para permitir o cruzamento.

Exatamente!

Não seria necessário haver um bando de pássaros que tivessem esse cromossomo extra ao mesmo tempo para permitir que ele se propagasse pela população? Parece improvável que isso ocorra.

Leva 2 pássaros e coincidência!

Estou apenas lendo a linha muito literalmente? Poderiam os primeiros pássaros com o cromossomo extra acasalar com outros pássaros, até que o novo cromossomo acumulasse muitas mudanças?

Acho que não!


Como uma mudança drástica no genoma persiste e se espalha? - Biologia

Uma vez que todas as células do nosso corpo contêm DNA, existem muitos lugares para a ocorrência de mutações, no entanto, algumas mutações não podem ser transmitidas aos descendentes e não importam para a evolução. Mutações somáticas ocorrem em células não reprodutivas e não serão transmitidas aos descendentes. Por exemplo, a cor dourada na metade desta maçã Red Delicious foi causada por uma mutação somática. Suas sementes não carregam a mutação.

As únicas mutações que importam para a evolução em grande escala são aquelas que podem ser transmitidas aos descendentes. Eles ocorrem nas células reprodutivas, como óvulos e espermatozóides, e são chamados de mutações da linha germinativa.

Efeitos das mutações da linha germinativa
Uma única mutação da linha germinativa pode ter uma série de efeitos:

    Nenhuma mudança ocorre no fenótipo.
    Algumas mutações não têm nenhum efeito perceptível no fenótipo de um organismo. Isso pode acontecer em muitas situações: talvez a mutação ocorra em um trecho do DNA sem função, ou talvez a mutação ocorra em uma região codificadora de uma proteína, mas acaba não afetando a sequência de aminoácidos da proteína.

Pequenas mutações com grandes efeitos: mutações para controlar genes
As mutações costumam ser vítimas de má imprensa & # 151 injustamente estereotipadas como sem importância ou como causa de doenças genéticas. Embora muitas mutações tenham efeitos pequenos ou negativos, outro tipo de mutação tem menos tempo de uso. Mutações para controlar genes podem ter efeitos importantes (e às vezes positivos).

Algumas regiões do DNA controlam outros genes, determinando quando e onde outros genes são ativados. Mutações nessas partes do genoma podem alterar substancialmente a forma como o organismo é construído. A diferença entre uma mutação para um gene de controle e uma mutação para um gene menos poderoso é um pouco como a diferença entre sussurrar uma instrução para o trompetista em uma orquestra e sussurrá-la para o maestro da orquestra. O impacto de mudar o comportamento do maestro é muito maior e mais coordenado do que mudar o comportamento de um membro individual da orquestra. Da mesma forma, uma mutação em um gene "condutor" pode causar uma cascata de efeitos no comportamento dos genes sob seu controle.

Muitos organismos têm genes de controle poderosos que determinam como o corpo é organizado. Por exemplo, Hox os genes são encontrados em muitos animais (incluindo moscas e humanos) e designam para onde vai a cabeça e quais regiões do corpo têm apêndices. Esses genes de controle mestre ajudam a dirigir a construção de "unidades" do corpo, como segmentos, membros e olhos. Portanto, a evolução de uma grande mudança no layout corporal básico pode não ser tão improvável que simplesmente exija uma mudança em um gene Hox e o favor da seleção natural.


Elementos ultraconservados no genoma: são indispensáveis?

BERKELEY, CA & # 151 Há três anos, foram descobertos "elementos ultraconservados" nos genomas de camundongos, ratos e humanos. Estas são sequências de DNA com 200 pares de bases de comprimento ou mais & # 151 algumas têm mais de 700 pares de bases & # 151 mostrando 100 por cento de identidade entre as três espécies. Eles foram perfeitamente conservados desde o último ancestral comum de camundongos, ratos e humanos, que viveu cerca de 85 milhões de anos atrás.

Embora não tenha o elemento ultraconservado não codificador uc467, esta camundonga parece perfeitamente saudável. (Foto de Nadav Ahituv)

Acredita-se que essas e outras sequências altamente conservadas tenham persistido com pouca ou nenhuma mudança porque são indispensáveis, desempenhando funções vitais para a viabilidade ou reprodução. Cientistas da Divisão de Genômica do Laboratório Nacional Lawrence Berkeley do Departamento de Energia e do Instituto de Genoma Conjunto do DOE decidiram testar essa hipótese projetando quatro camundongos "knockout" diferentes, cada um sem um elemento ultraconservado selecionado.

Se realmente indispensáveis, os camundongos sem um elemento ultraconservado devem morrer ou ser incapazes de produzir descendentes viáveis. Notavelmente, como os pesquisadores relatam na edição de setembro de 2007 da PLoS Biology, os camundongos nocaute neste estudo quase não mostraram nenhum efeito nocivo.

“Para nós, este foi um resultado realmente surpreendente”, diz Nadav Ahituv da Divisão de Genômica do Laboratório Berkeley e JGI do DOE, um geneticista humano que liderou o experimento. “Esperávamos demonstrar o papel vital que esses elementos ultraconservados desempenham, mostrando o que acontece quando eles estão ausentes. Em vez disso, nossos camundongos knockout não eram apenas viáveis ​​e férteis, mas não apresentavam anormalidades críticas no crescimento, longevidade, patologia ou metabolismo.

Edward Rubin, diretor do Joint Genome Institute e da Berkeley Lab's Genomics Division, que dirigiu o estudo, disse: & quotMuitos cientistas especularam que a razão para a identidade absoluta de sequências ao longo dos 80 milhões de anos desde que humanos e roedores divergiram foi que essas sequências são cruciais para a vida: se uma base muda, o organismo morreria, então é por isso que não vemos absolutamente nenhuma mudança de sequência nessas regiões. Os resultados deste estudo mostram claramente que este não é o caso. Embora eu não ache que possamos concluir que os ratos que criamos com os elementos ultraconservados excluídos são normais, podemos concluir com segurança que a presença dos elementos ultraconservados não é necessária para a viabilidade do organismo. & Quot

Escolhendo as sequências

Algumas das 481 sequências ultraconservadas em humanos, ratos e camundongos são sequências codificantes, genes que codificam proteínas, mas mais da metade, denominados elementos ultraconservados não codificadores, não são. Estudos anteriores realizados pelos pesquisadores do Berkeley Lab e seus colegas sugeriram um papel importante para essas sequências não codificantes na regulação do gene, porque agem para promover a expressão de genes que são conhecidos como "estimuladores".

Para este estudo, a equipe escolheu especificamente quatro elementos não codificadores ultraconservados, considerados potenciadores de genes próximos que, quando mutados, levam a graves anormalidades de desenvolvimento ou problemas de fertilidade.

Por exemplo, o elemento ultraconservado não codificador número 467 (uc467) tem 731 pares de bases de sequência que são idênticos entre humanos, camundongos e ratos, é um dos mais longos de todos os elementos ultraconservados em nosso genoma. Acredita-se que o Uc467 seja um potenciador do ARX, um gene que, quando defeituoso em camundongos, perturba o desenvolvimento sexual masculino e causa anormalidades cerebrais letais, e em humanos causa uma ampla gama de distúrbios neurológicos e de desenvolvimento sexual.

Usando técnicas de engenharia genética de camundongos padrão, os pesquisadores prepararam quatro linhas de camundongos knockout, cada tipo sem um dos elementos ultraconservados escolhidos.

"Nós sabíamos que a desativação dos próprios genes leva à letalidade ou anormalidades sexuais em camundongos e, às vezes, a outros problemas", diz Ahituv. "Portanto, esperávamos que camundongos sem as sequências ultraconservadas que regulam esses genes produzissem um resultado semelhante: letalidade ou infertilidade."

Em vez dos resultados drásticos esperados, no entanto, todas as quatro linhagens produziram ninhadas normais de camundongos saudáveis. Seu peso estava normal durante 10 semanas de monitoramento, os ratos foram observados por seis meses (e agora, muitos foram observados por muito mais tempo) e não apenas sobreviveram, mas prosperaram. Eles foram submetidos a vários ensaios clínicos sem sinais de anormalidade e sem diferenças significativas em comparação com os controles do tipo selvagem.

Se não for crucial, por que conservado?

“Existem muitas evidências de que sequências altamente conservadas desempenham funções vitais”, diz Ahituv. & quot Na verdade, localizar sequências não codificantes que não foram alteradas pela evolução é uma das principais ferramentas que os cientistas usam para encontrar elementos funcionais importantes em um genoma. & quot.

Embora seja concebível que sequências conservadas sejam de alguma forma imunes a mutações por razões que nada têm a ver com pressões evolutivas, o mecanismo de tal "blindagem de sequência" é difícil de imaginar. A sequência de 731 pares de bases, uc467, deveria normalmente ter acumulado 334 mudanças de nucleotídeos nos mais de 80 milhões de anos em que camundongos, ratos e humanos evoluíram em caminhos separados.

Muito mais plausível é a suposição de que essas sequências de DNA idênticas persistem porque as substituições de nucleotídeos nelas tornariam o organismo menos apto, portanto a evolução opta por elas. Então, por que os problemas não aparecem imediatamente em ratos que não possuem uma sequência conservada?

"A evolução e a seleção natural não acontecem da noite para o dia", diz Len Pennacchio, um cientista sênior do Berkeley Lab que é um dos principais autores do estudo. & quotA exclusão desses elementos provavelmente tem efeitos relativamente suaves na aptidão que são gradualmente selecionados ao longo do tempo & # 151 várias ou mais gerações a partir de quando eles surgem & # 151, mas não em escalas de tempo observáveis. A observação é que os elementos ultraconservados não toleram subposições desde seu último ancestral comum há mais de 80 milhões de anos & # 151, mas isso não nos diz nada sobre quando tais mudanças foram selecionadas. Certamente eles ocorreram e foram removidos em uma escala de tempo evolutiva. Exatamente quando não for conhecido. & Quot

Nadav Ahituv, Edward Rubin e Len Pennacchio foram os principais autores do estudo, mostrando que a deleção de elementos ultraconservados produz ratos viáveis. (Fotos de Roy Kaltschmidt, Escritório de Serviços Criativos)

A redundância é outra possibilidade, diz Ahituv, análoga à redundância de genes que pode resgatar o organismo de anormalidades esperadas quando genes vitais são desativados. “Pode ser que não vimos efeitos deletérios nos nocautes porque a natureza fornece um backup para esses elementos ultraconservados. Sabemos que, para um dos elementos que escolhemos, existem outros elementos ultraconservados não codificadores posicionados próximos a ele no genoma que mostram atividade intensificadora semelhante. Isso pode resgatar o organismo das anormalidades que especulamos que seriam causadas pelas sequências ultraconservadas ausentes & # 151, embora isso ainda não explique por que elas são, em última análise, conservadas.

A descoberta de que a exclusão de elementos ultraconservados não torna os ratos inviáveis ​​ou inférteis é um grande desafio para nossa compreensão de como os elementos altamente conservados do genoma persistem e quais são suas funções, diz Ahituv. Ele e seus colegas estão realizando pesquisas com o objetivo de responder a essas novas e atraentes questões.

& quotDelecção de elementos ultraconservados produz ratos viáveis, & quot por Nadav Ahituv, Yiwen Zhu, Axel Visel, Amy Holt, Veena Afzal, Len A. Pennacchio e Edward M. Rubin, aparece na edição de setembro de 2007 da PLoS Biology e está disponível online em http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0050234.

Esta pesquisa foi apoiada pelo National Heart, Lung e Blood Institute e pelo National Human Genome Research Institute dos National Institutes of Health e pelo Departamento de Energia.


Aplicações para agricultura

O atual suprimento mundial de alimentos é inadequado e a situação piorará à medida que as populações continuarem a crescer [8]. Existem outras considerações sérias, incluindo demandas por fontes de água incertas, mudanças climáticas e bem-estar animal. A edição do genoma não fornecerá soluções gerais para essas questões mais amplas, mas existem algumas áreas em que a tecnologia pode ajudar.

As aplicações em plantas, incluindo safras, são abordadas em detalhes abaixo, mas basta dizer aqui que as safras fornecem a maior parte da nutrição para a população mundial. Quaisquer melhorias no valor nutricional e na resiliência seriam bem-vindas em muitas espécies, e algumas delas podem ser abordadas de maneira sensata por meio da edição do genoma [9].

No reino da pecuária, a edição do genoma está apenas começando a ser aplicada, então aplicações específicas ainda estão surgindo. Um exemplo que está sendo perseguido atualmente é a descorna genética de gado leiteiro [10]. Como o gado é mantido em locais fechados, os produtores de leite normalmente removem seus chifres por métodos físicos que são invasivos, dolorosos e caros. Variantes genéticas naturais, chamadas sem chifres, existem em algumas raças de corte [11]. Esta característica poderia, em princípio, ser transferida para rebanhos leiteiros pela criação tradicional, mas seria proibitivamente demorado e caro para fazê-lo, pois seria necessário realizar procriações adicionais extensivas para restaurar características leiteiras favoráveis. Como a alteração da sequência de DNA responsável foi caracterizada, é possível usar a edição do genoma [12] para introduzir a variante em rebanhos existentes sem afetar seus outros traços benéficos. O resultado seria a adição do alelo pesquisado aos genomas do leite, sem a presença de DNA adicional.

Outra aplicação prevista para bovinos e suínos é a mutação do gene da miostatina, que regula negativamente a produção do músculo esquelético. Existem mutações naturais neste gene [13]. Mutantes homozigotos são grotescamente musculosos, mas heterozigotos são amplamente normais, exceto que eles têm aproximadamente 7% a mais de massa muscular na forma de carne magra e comercializável. Tais mutações podem ser prontamente produzidas nas células [14, 15], e uma notícia recente indica que porcos vivos foram gerados carregando mutações de miostatina [16]. Essas manobras genéticas podem ser realizadas de forma independente em raças que apresentam adaptações a diferentes condições ambientais, como tolerância ao calor ou frio, tolerância à seca ou resistência a determinados agentes infecciosos. Além disso, à medida que as variantes genéticas responsáveis ​​por essas adaptações são identificadas, elas também podem ser introduzidas em novas raças por edição do genoma.


Por que as mutações para doenças como a célula falciforme persistem ao longo das gerações? Biologicamente, podemos estar programados para mantê-los

Uma força evolutiva, chamada seleção balanceadora, parece ser responsável por manter defeitos em nosso DNA associados a doenças, como a anemia falciforme, porque os efeitos prejudiciais da mutação & # 8217s podem ser compensados ​​- de uma forma biológica de pensamento - por seus benefícios potenciais . O estudo, "O excesso de mutações deletérias em torno dos genes HLA revela o custo evolutivo da seleção de equilíbrio,”Foi publicado na plataforma bioRxiv, operada pelo Cold Spring Harbor Laboratory.

Várias doenças humanas são causadas por defeitos genéticos, mutações que são hereditárias e transmitidas de geração em geração. Isso levanta a questão: por que, à medida que evoluímos como espécie ao longo das gerações, essas alterações prejudiciais em nosso DNA não são destacadas e eliminadas?

Os cientistas levantaram a hipótese de que alguns traços benéficos podem estar associados a tais mutações, e que esses efeitos potencialmente favoráveis ​​atuam no sentido de uma mutação & # 8217s sobrevivência a longo prazo.

Os pesquisadores Tobias Lenz, Shamil Sunyaev e colegas realizaram o primeiro teste sistêmico de seleção de equilíbrio, que pode ser a força que mantém as mutações ao longo da evolução. A anemia falciforme é um bom exemplo de doença de seleção balanceadora, em que os indivíduos afetados carregam mutações no gene da hemoglobina herdada tanto paterna quanto materna. Como consequência, seus glóbulos vermelhos são menos eficientes em transportar oxigênio por todo o corpo. Mas há uma vantagem biológica associada à anemia falciforme: os pacientes estão mais protegidos contra a malária.

Os cientistas realizaram simulações de computador em diferentes cenários de seleção evolutiva e descobriram que a seleção de equilíbrio é uma força motriz no genoma humano. A seleção balanceadora se refere ao processo de seleção pelo qual dois ou mais alelos (versões diferentes de um gene) são ativamente mantidos no pool gênico (de um grupo seleto de genes) por mais tempo do que o esperado. Este mecanismo é frequentemente referido no contexto da anemia falciforme.

Eles testaram sua simulação usando outro exemplo de seleção de balanceamento, provavelmente o melhor exemplo de seu tipo no genoma humano, o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) do sistema imunológico humano (MHC desempenha papéis essenciais em nossa defesa contra patógenos). Eles usaram dados de sequenciamento de DNA de 6.500 pessoas, abrangendo 17.684 genes, incluindo 124 na região MHC.

Concentrando-se no gene que codifica a proteína MHC em humanos, o gene HLA, os pesquisadores descobriram que a frequência de mutações prejudiciais era maior nas regiões genômicas de genes não HLA, ou seja, genes mais próximos da região genômica HLA. Eles detectaram que a frequência dessas mutações diminuía com a distância física dos genes HLA clássicos, indicando uma dependência desses genes. Esses resultados têm implicações importantes quando se considera o trato evolutivo das doenças associadas ao MHC, como doenças autoimunes e câncer, entre outras. Eles sugerem que a seleção balanceadora leva a uma frequência maior de mutações deletérias em torno dos genes HLA.

Tobias Lenz, o primeiro autor do estudo & # 8217s e líder do grupo em Imunogenômica Evolutiva no Instituto Max Planck de Biologia Evolutiva na Alemanha, disse em um comunicado à imprensa: & # 8220Este trade-off entre o aumento da resistência contra germes infecciosos e o acúmulo de mutações prejudiciais já era esperado, mas é surpreendente até que ponto as mutações fortemente deletérias podem ser mantidas na população humana. Ver esses resultados me faz pensar em quantos dos distúrbios genéticos que vemos nos humanos hoje são consequência da exposição contínua a germes durante a evolução humana. & # 8221


Introdução

A pegada humana em nosso planeta está atualmente ameaçando a diversidade biológica em todos os habitats. Provavelmente, a maior ameaça à biodiversidade em todo o planeta é a degradação do habitat [1, 2]. À medida que a população humana aumenta, modificamos a paisagem para atender à nossa crescente necessidade de recursos para sustentar estilos de vida modernos. Coincidente com isso é um aumento no consumo de energia que está impulsionando as mudanças climáticas em todo o mundo. O ritmo acelerado das mudanças climáticas ultrapassará a capacidade natural de algumas espécies de reagir [3, 4]. A análise temporal da perda de biodiversidade indica que estamos em uma trajetória para o sexto evento de extinção em massa da Terra [5], com a taxa de extinção no último século estimada conservadoramente em 22 vezes mais rápida do que a taxa de linha de base histórica [6]. O quadro é ainda mais sombrio quando a análise examina declínios populacionais, ao invés da perda completa de espécies, com 32% das espécies de vertebrados conhecidas mostrando declínios populacionais substanciais [7].

Os esforços para impedir as extinções em massa e o declínio da população incluem a criação de áreas protegidas (por exemplo, áreas marinhas protegidas (AMPs)), acordos internacionais para limitar os gases de efeito estufa para conter as mudanças climáticas (por exemplo, o Protocolo de Quioto e o Acordo de Paris) e legais estruturas para proteger espécies ameaçadas (por exemplo, a Convenção sobre o Comércio Internacional de Espécies Ameaçadas de Fauna e Flora Selvagem (CITES) e a Lei de Espécies Ameaçadas dos EUA (ESA)). As tecnologias genômicas podem ajudar esses esforços, identificando “pontos críticos” de biodiversidade para priorizar a proteção, usando modelos preditivos para ajudar a construir comunidades naturais que são resilientes às mudanças ambientais e informando as ações de gestão que tentam mitigar as ameaças às espécies ameaçadas.

Nesta revisão, diferenciamos as abordagens genéticas, que usam um pequeno número de marcadores neutros, das abordagens genômicas, que usam genomas completos ou dados de todo o genoma. Nenhuma quantidade padronizada de dados separa a genética da genômica, em vez disso, esta é uma distinção semântica. Consideramos que um estudo fez a transição para o domínio da genômica quando uma alta densidade de marcadores é testada em todo o genoma, geralmente na ordem de milhares de marcadores.

Embora os conjuntos de dados genéticos e genômicos possam ser usados ​​para estimar a diversidade genética, a estrutura populacional e a história demográfica, os dados em escala do genoma, com uma densidade aumentada de marcadores em todo o genoma, podem fornecer estimativas mais precisas desses parâmetros [8,9, 10,11,12], às vezes resultando em recomendações de conservação diferentes. Por exemplo, uma análise de mais de 25.000 loci no sopé do sapo de patas amarelas revelou forte diferenciação entre cinco clados filogenéticos que os pesquisadores sugeriram que deveriam fornecer a base para o manejo da espécie, enquanto uma análise anterior de 1.525 bp de DNA mitocondrial (mtDNA ) não teve a resolução para recuperar esses clados e, em vez disso, recomendou a conservação com base em limites hidrológicos [13]. Da mesma forma, uma análise de 3.095 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na salamandra tigre oriental descobriu que as estradas restringiam o movimento entre as lagoas, no entanto, um estudo anterior usando [12] locos microssatélites para examinar as mesmas lagoas encontrou altas taxas de migração entre as lagoas [14]. O estudo mais recente sugeriu que a mitigação do impacto das estradas na conectividade entre lagoas seria um importante alvo de conservação [14].

Além da maior precisão das estimativas de parâmetros tradicionais, a transição para abordagens genômicas permite que os pesquisadores façam perguntas qualitativamente diferentes. Isso ocorre porque nossa capacidade de examinar diferentes mecanismos evolutivos aumenta com a quantidade de genoma interrogada. Além de testar loci supostamente neutros e regiões codificadoras de proteínas do genoma, o sequenciamento do genoma inteiro permite a identificação de regiões regulatórias não codificantes que controlam a expressão gênica, e o sequenciamento do transcriptoma completo permite a quantificação das diferenças de expressão gênica.

O uso limitado de dados em escala de genoma em um contexto de conservação é provavelmente devido aos desafios adicionais apresentados por esses conjuntos de dados. Uma consideração importante é o custo. Embora o custo do sequenciamento continue diminuindo, a maioria dos projetos de conservação tem orçamentos limitados que permitem o sequenciamento em escala do genoma de apenas um pequeno número de amostras. O equilíbrio entre o número de amostras e o número de locos sequenciados é uma consideração crítica, e a melhor abordagem em cada caso dependerá da questão de pesquisa específica. Outra consideração importante é a análise de dados, ou seja, os recursos e conhecimentos específicos disponíveis para analisar os dados do genoma completo. Chamar genótipos requer um genoma de referência, que pode não estar disponível para muitos organismos não-modelo, e o software de análise nem sempre é amigável. Finalmente, uma vez que um pesquisador obtém os resultados das análises do genoma completo, muitas vezes é difícil interpretar os resultados e traduzi-los em recomendações de conservação.

Nesta revisão, discutimos como os pesquisadores e gestores da conservação podem usar o poder dos dados genômicos para tomar decisões sobre a conservação da biodiversidade. Nós nos concentramos em tópicos de conservação onde dados em escala de genoma podem fornecer informações valiosas que são inatingíveis com técnicas genéticas tradicionais: delineamento de espécies em face da mistura, identificação de alelos adaptativos por meio de mapeamento de associação e aprimoramento do resgate evolutivo com base em padrões genômicos de endogamia.


Como as anormalidades cromossômicas acontecem?

Anormalidades cromossômicas geralmente ocorrem quando há um erro na divisão celular. Existem dois tipos de divisão celular, mitose e meiose.

A mitose resulta em duas células que são duplicatas da célula original. Uma célula com 46 cromossomos se divide e se transforma em duas células com 46 cromossomos cada. Esse tipo de divisão celular ocorre em todo o corpo, exceto nos órgãos reprodutivos. É assim que a maioria das células que constituem nosso corpo são feitas e substituídas.

A meiose resulta em células com metade do número de cromossomos, 23, em vez dos 46 normais. Esse é o tipo de divisão celular que ocorre nos órgãos reprodutivos, resultando nos óvulos e espermatozoides.

Em ambos os processos, o número correto de cromossomos deve terminar nas células resultantes. No entanto, erros na divisão celular podem resultar em células com poucas ou muitas cópias de um cromossomo. Erros também podem ocorrer quando os cromossomos estão sendo duplicados.

Outros fatores que podem aumentar o risco de anomalias cromossômicas são:

Idade materna: as mulheres nascem com todos os óvulos que jamais terão. Alguns pesquisadores acreditam que erros podem surgir no material genético dos ovos à medida que envelhecem. Mulheres mais velhas correm maior risco de dar à luz bebês com anomalias cromossômicas do que mulheres mais jovens. Como os homens produzem novos espermatozoides ao longo da vida, a idade paterna não aumenta o risco de anomalias cromossômicas.

Ambiente: Embora não haja evidências conclusivas de que fatores ambientais específicos causem anormalidades cromossômicas, ainda é possível que o ambiente possa desempenhar um papel na ocorrência de erros genéticos.

Anormalidades cromossômicas geralmente ocorrem quando há um erro na divisão celular. Existem dois tipos de divisão celular, mitose e meiose.

A mitose resulta em duas células que são duplicatas da célula original. Uma célula com 46 cromossomos se divide e se transforma em duas células com 46 cromossomos cada. Esse tipo de divisão celular ocorre em todo o corpo, exceto nos órgãos reprodutivos. É assim que a maioria das células que constituem nosso corpo são feitas e substituídas.

A meiose resulta em células com metade do número de cromossomos, 23, em vez dos 46 normais. Esse é o tipo de divisão celular que ocorre nos órgãos reprodutivos, resultando nos óvulos e espermatozoides.

Em ambos os processos, o número correto de cromossomos deve acabar nas células resultantes. No entanto, erros na divisão celular podem resultar em células com poucas ou muitas cópias de um cromossomo. Erros também podem ocorrer quando os cromossomos estão sendo duplicados.

Outros fatores que podem aumentar o risco de anomalias cromossômicas são:

Idade materna: as mulheres nascem com todos os óvulos que jamais terão. Alguns pesquisadores acreditam que erros podem surgir no material genético dos ovos à medida que envelhecem. Mulheres mais velhas correm maior risco de dar à luz bebês com anomalias cromossômicas do que mulheres mais jovens. Como os homens produzem novos espermatozoides ao longo da vida, a idade paterna não aumenta o risco de anomalias cromossômicas.

Ambiente: Embora não haja evidências conclusivas de que fatores ambientais específicos causem anormalidades cromossômicas, ainda é possível que o ambiente possa desempenhar um papel na ocorrência de erros genéticos.


A biologia das infecções por HPV: entendendo a progressão para o câncer cervical

O papilomavírus humano (HPV) é responsável por praticamente todos os cânceres cervicais em todo o mundo e foi proposto como a primeira “causa necessária” de um câncer humano já identificado. 1 In recent years, tremendous strides have been made in understanding the biology of HPV infections and the progression to cervical cancer, as well as the unique differences between each of the HPV virus types, including the 14 high-risk HPV (hrHPV) genotypes linked to cervical cancer.

HPV life cycle

Infection with HPV is opportunistic, and the virus gains access to the basal cell layer following micro-abrasions along the squamous epithelium. 2 Here, HPV is maintained in the dividing basal cells as low-copy episomal DNA, 3 and the dividing basal cells provide a reservoir of infected cells for the overlaying virus-producing tissue. It is within these upper cell layers that the virus initiates stages of its life cycle: inducing host cell replication and division to produce multiple copies of viral DNA, forming the viral capsid, viral assembly, and finally, release of the virus. 4

For all HPV genotypes, the very first step of this life cycle process, which occurs almost immediately upon cellular exit from the basal layer, is the expression of E6/E7 mRNA, whose protein products force these cells to replicate and divide when they normally would not. 5 As a result, these infected cells are now driven to produce multiple copies of the virus (2-log increase), 3 and the cell division leads to an accrual of more infected cells that, in turn, also replicate and divide. This abnormal cell expansion marks the first appearance of abnormal tissue, leading to changes in the structural appearance of the epithelial tissue.

The magnitude of the abnormal growth or how far these basal-like cells over-grow into the epithelial layers is used to classify the degree of the HPV-related lesion. Abnormal cell growth in the lower 1/3 of the epithelium is categorized as cervical intraepithelial neoplasia 1 (CIN1) 2/3 of the way from the basal layer as CIN2 and ultimately, when the disorganization extends past 2/3 and reaches the full depth of the epithelium, as CIN3. 6

Disease progression and genotyping recommendations

The viral E6 and E7 proteins drive cell proliferation and cell cycle re-entry in order to allow genome and viral amplification. Those intracellular activities lead to an accumulation of HPV-infected cells following unscheduled cell division, which results in an expansion of lesion size and a rise in viral genome copy-numbers. Functional differences between the E6 and E7 proteins produced by the high- and low-risk HPV types center on their ability to associate with and effect regulators of cell cycle and replication. 7 Whereas E6 and E7 from low-risk HPV genotypes may only associate with their cellular targets, those from the high-risk HPV genotypes will also mediate the degradation of these targets, resulting in a more extensive cellular modification. 8 Both E6 and E7 proteins have multiple cellular targets—the identity of these differs between low-risk and high-risk HPV as well as among high-risk HPV types. 9 Thus, it is the unique function of the E6/E7 proteins that dictates the malignant potential of each individual viral genotype.

A clear distinction exists between the level of disease associated with the high-risk and low-risk HPV genotypes: the former are clearly linked to high-grade cervical disease and cervical cancer the latter are only found within low-grade and benign lesions. 10,11 Even among the hrHPV genotypes, there is variation between prevalence, persistence, virulence, and association with cervical cancer. Of these factors, virulence, or the demonstrated rapid progression to high-grade disease and high association with cervical cancer, is perhaps the most significant when ranking HPV genotypes in terms of associated risk. For example, HPV16 has both the greatest tendency to persist and the highest probability of progression, with HPV18, 31, and 33 having the next-highest risk of progression. The remaining hrHPV genotypes, on the other hand, are associated with low absolute risks of CIN3+ that last for years, 12 which may warrant less aggressive follow-up.

For cervical cancer screening, HPV genotyping protocols are typically designed to enable clinicians to most effectively triage women at the highest immediate risk for high-grade disease and cancer. 13 Because they are the most oncogenic, HPV16 and HPV18 have been consistently proposed as the types that would warrant separate detection as a triage for a hrHPV-positive result or concurrently with a pooled hrHPV test 14 due to the higher immediate risk of CIN3+, 15-19 the lasting and rapidly increasing risk for progressing to a high-grade lesion following an initial positive result, 12,20,21 and the high association of these with both squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. 22,23

Progression vs. regression

It is clear that not all infections will progress to high-grade disease, and numerous studies have demonstrated that a higher CIN grade correlates with a greater risk that the lesion will progress to an even higher grade or to invasive cervical cancer. 24 The likelihood of progression also depends greatly on the HPV genotype associated with the infection. 12,20 Conversely, spontaneous regression to a lower-grade disease during follow-up studies is highly probable, 24 and most infections will clear on their own within a few years. 25

The factors that drive the process of progression, regression, and clearance are still relatively unknown—although certain hrHPV genotypes are much more likely to progress to high-grade disease than others, 12,20 and resolution and regression of HPV-associated lesions largely involves specific immune responses and T-cell mediated processes. 26,27 Because regression of a lesion and clearance of an HPV infection could take months or even years 12,25 and depend on an immune response, current molecular HPV assays are incapable of differentiating between a progressing lesion and lesions that are destined to regress.

Evaluating HPV test performance

HPV testing is not strictly a baseline test: positive results not only provide indication of underlying risk at the time of testing but also possible risk over the subsequent 3-to-5-year screening interval.

Hence, a single assessment of histologically confirmed disease via colposcopy at the time of testing is not an accurate assessment of “true” or “false” HPV test positivity. 21 The most significant limitation of this strategy is that it assumes that high-grade lesions, if present, will be found upon colposcopy. CIN3 lesions, in particular, are initially tiny and difficult to detect visually, and current colposcopic procedures, which rely solely on directed biopsies (only sampling visible lesions), are only 60% sensitive for CIN3+ detection. 28 Positive HPV tests that appear to be false positive when judged against baseline colposcopic biopsy actually tend to predict elevated risk of subsequent CIN3+ and thus reflect a true positive result. 21 This means that one cannot simply designate that a positive HPV test is a “false” positive at baseline: the lesion may simply not have been found or sampled at the time of colposcopy. It also does not negate the fact that the woman may still be at an elevated risk for a high-grade lesion.

Only a long-term cumulative incident risk (CIR) measurement accurately assesses long-term cancer risk associated with either a positive or negative screening test. CIR provides a probability of a given event occurring and is able to address two critical questions: (1) did the test accurately predict women at risk for developing high-grade lesions following a positive result over the given time interval and, more importantly, (2) did the negative result accurately predict that a woman was at low risk for high-grade disease and cervical cancer within the same interval? Thus, an HPV assay should have a low CIR over several years following a negative result for assays aimed at enhancing risk assessment, the CIR should be significantly higher following a positive result when evaluated against a comparator benchmark.

Julia Engstrom-Melnyk, PhD, is Scientific Affairs Manager in the Medical and Scientific Affairs group at Roche Diagnostics Corporation.


TEs can be damaging in ways that do not involve transposition

TEs are best known for their mobility, in other words their ability to transpose to new locations. While the breakage and insertion of DNA associated with transposition represents an obvious source of cell damage, this is not the only or perhaps even the most common mechanism by which TEs can be harmful to their host. Reactivated transposons harm the host in multiple ways. First, de-repression of transposon loci, including their own transcription, may interfere with transcription or processing of host mRNAs through a myriad of mechanisms [113,114,115]. Genome-wide transcriptional de-repression of TEs has been documented during replicative senescence of human cells [116] and several mouse tissues, including liver, muscle, and brain [117, 118]. De-repression of LTR and L1 promoters can also cause oncogene activation in cancer [119]. Second, TE-encoded proteins such as the endonuclease activity of L1 ORF2p can induce DNA breaks and genomic instability [120]. Third, accumulation of RNA transcripts and extrachromosomal DNA copies derived from TEs may trigger an innate immune response leading to autoimmune diseases and sterile inflammation (Fig. 2). Activation of interferon response is now a well-documented property of transcripts derived from endogenous retroviruses and may give immunotherapies a boost in identifying and attacking cancer cells [121,122,123]. The relative contribution of all the above mechanisms in organismal pathologies remains to be determined.

Following transcription (and sometimes splicing) of TEs, the next step in the process involves translation of the encoded proteins and, for retroelements, reverse transcription of the TEs into cDNA substrates suitable for transposition. Once engaged by a TE-encoded reverse transcriptase protein, the resulting cytosolic DNAs and RNA:DNA hybrids can alert inflammatory pathways. An example of this is seen in patients with Aicardi–Goutières syndrome, where accumulation of TE-derived cytosolic DNA is due to mutations in pathways that normally block TE processing or degrade TE-derived DNA [124, 125]. Although not all TEs encode functional proteins, some do, including a few endogenous retroviruses capable of producing Gag, Pol, or envelope (Env) proteins [126]. Overexpression of these Env proteins can be cytotoxic, and has been linked to at least two neurodegenerative diseases, multiple sclerosis [127] and amytrophic lateral sclerosis [128]. Small accessory proteins produced by the youngest human endogenous retrovirus (HERV) group, HERV-K (HML-2), may play a role in some cancers but the evidence remains circumstantial [129, 130].


"Small" changes made with gene editing cause severe deformities in plants

New study points to unintended effects of gene editing in plants and potential negative effects on ecosystems

Gene editing causes drastic unwanted effects in gene-edited plants including severe deformities, a new scientific publication in the journal Environmental Sciences Europe shows. This is the case even when the changes are intended by the gene editor to be small tweaks to existing genes rather than, for example, the introduction of new genetic material.

More broadly, the study provides an overview of the negative effects on ecosystems that can result from the release of gene-edited plants. These unintended effects result from the intended changes induced by genome editing, which can affect various metabolic processes in the plants.

The study, authored by Dr Katharina Kawall, uses the example of camelina (Camelina sativa), a plant that is rich in polyunsaturated fatty acids. Gene editors used a CRISPR/Cas application to increase the amount of oleic acid in the camelina seeds and to reduce the amount of easily oxidised fatty acids. This was intended to extend the shelf life of the oil extracted from the camelina.

Drastic developmental defects in gene-edited camelina

The new paper reviews previous research in CRISPR-edited camelina lines engineered to have an altered fatty acid profile. Unintended mutations were identified and the plants showed "drastic developmental defects" – including impaired growth, twisted leaves, and delayed bolting. Dr Kawall comments that this shows "the importance of a well-balanced fatty acid profile for the development of the plants".

Dr Kawall observes that these phenotypic defects were even more severe in a recently conducted field trial of a gene-edited camelina by Rothamsted Research in the UK. Although the crop generated the intended high oleic acid seed oil, the plants showed "very significant growth defects" in that they were "severely dwarfed".

GMWatch notes that the observed growth and developmental defects of the gene edited camelina could be arising from an altered pattern of gene function caused by unintended mutations to genes at both off-target an on-target genome editing sites. This is an outcome that was not considered by the developers.

In spite of this unexpected outcome, the authors of the paper that reported it – Johnathan Napier from Rothamsted and Jean-Denis Faure from INRA in France – actually complained in their paper about the "enormous burden" that the EU's GMO regulations place "on researchers (public or private) trying to convert their ideas into innovations and impactful outcomes".

The Napier/Faure paper also reports another gene-edited line that didn't show these deformities, but it's not clear whether they had other, less visible problems – i.e. if they were normal looking plants but with alterations in composition that could lead to unexpected toxicity and allergenicity. As far as we know, Rothamsted has never seen fit to subject their GM plants to safety tests.

"Small" changes produce big effects

The key point about the deformed camelina plants is that only small changes – gene knockouts in existing genes – were intended by the gene editors. This type of gene editing is known as an SDN-1 application and is being targeted for deregulation all over the world, including in the EU and the UK.

Camelina has a six-fold set of chromosomes and is therefore a good example to demonstrate that even small changes in the genome created with CRISPR/Cas can have a huge effect. This type of gene scissors was used to simultaneously mutate and destroy the function of ("knock out") 18 gene copies in the genome of the camelina and thus generate plants with a higher oleic acid content. Such interventions have until now hardly, or not at all, been possible with conventional breeding methods and can give rise to completely new biological properties. In the USA, these plants have already been deregulated without undergoing thorough risk assessment.

But Dr Kawall's analysis shows that even in SDN-1 applications, "major changes of plant physiology and/or phenotype become possible. In addition, there is evidently potential of disrupting metabolic pathways in the genome-edited plants causing pleiotropic effects" – effects other than those intended from the genetic modification.

Risks not dependent on introduction of foreign genes

A recent EFSA opinion also comes to the conclusion that plants with complex genetic changes need to undergo risk assessment, even in cases like this where no additional genes are inserted.

Dr Kawall's paper makes clear that gene-editing applications – most of which use CRISPR/Cas gene scissors to cut the DNA double helix to produce what is known as a “double-strand DNA break” in the genome of the targeted organism – can increase the possibilities and speed with which the genetic makeup of plants can be changed.

It does not matter whether or not additional genes are integrated into the genome – even small genetic changes induced several times in single or multiple genes, and in combination to generate novel properties, can significantly change metabolic pathways and biochemical composition.

Consequently, genetically engineered plants must undergo risk assessment even if no additional genes are inserted.

Ecosystem effects

The new paper also describes how unintended effects on ecosystem processes can occur – for example, effects on the formation of certain messenger substances, with which plants communicate and "warn" of a pest infestation. A change in the composition of fatty acids can affect and influence existing food webs. In addition, gene-edited plants could hybridise with wild species, leading to unintended effects in subsequent generations. At the same time, the gene-edited camelina has the potential to persist in the environment and spread uncontrollably.

The paper shows that even when the gene editor intends only to make small changes through gene editing that do not involve introducing foreign genes, drastic unintended effects can result.


  • Sickle cell anaemia is caused by a mutation in a gene called haemoglobin beta (HBB), located on chromosome 11.
  • It is a recessive genetic disease, which means that both copies of the gene must contain the mutation for a person to have sickle cell anaemia.
  • If an individual has just one copy of the mutated gene they are said to be a carrier of the sickle cell trait.
  • If both parents are carriers there is a chance their child could be born with sickle cell anaemia.
  • o HBB gene codes for haemoglobin, a protein in red blood cells that carries oxygen around the body .
  • Uma mutação em HBB results in a change in one of the bases in the DNA sequence from an A to a T.
  • This then changes the amino acid in the haemoglobin protein from glutamic acid to valine.
  • This causes the body to produce a new form of haemoglobin called HbS, which behaves very differently to regular haemoglobin (HbA).
  • HbS causes the red blood cells to develop abnormally and become sickle-shaped (rather than the usual doughnut shape), harder and less flexible.
  • This means that they can become stuck in the blood vessels, causing blockages.

Illustration showing the difference between normal red blood cells and sickle red blood cells.


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