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O que o sistema imunológico faz para impedir os patógenos que não são mortos pelos macrófagos?

O que o sistema imunológico faz para impedir os patógenos que não são mortos pelos macrófagos?


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Por exemplo, digamos que um hospedeiro esteja infectado com salmonela, onde o patógeno pode entrar em um macrófago sem que o macrófago o destrua. Como o corpo então luta contra uma infecção que é capaz de sobreviver ao mecanismo pelo qual os patógenos são destruídos?


Existem dois grandes tipos de infecção classificados por sua persistência: infecções agudas e crônicas.

Acho que a maioria dos cursos de imunologia cobre bem as infecções agudas e sua detecção e resolução. No caso de S. typhi, que tem a capacidade de invadir células hospedeiras, como os fagócitos, e inibir seu funcionamento adequado, o caso não é tão bonito (1). O mesmo pode ser dito para alguns vírus como HepC e HIV, ou outras bactérias como Mycobacterium.

Salmonella spp. têm vários fatores de virulência. O flagelo da bactéria realmente atua como um agonista de TLR que ativa fagócitos como monócitos / macrófagos e neutrófilos, que geralmente são os primeiros a responder. Então, a bactéria pode facilitar a injeção de algumas de suas próprias proteínas na célula hospedeira que faz uma série de coisas como modular o tráfego de vasos, suprimir funções celulares, induzir apoptose e promover a sobrevivência geral da bactéria dentro dos fagócitos (2).

Então, normalmente, e referindo-se à figura abaixo, a resposta geral a uma infecção por Salmonella é de natureza adaptativa, presumivelmente porque seus efetores inatos foram atrofiados:

SRC

Você pode ver nos fagócitos saudáveis ​​que, por meio de uma das duas vias, os antígenos proteicos acabam sendo exibidos nas moléculas HLA para que a imunidade celular assuma o controle. A opção B é que outra célula, como um macrófago, detecta sinais de angústia da célula infectada e induz a morte celular nela por meio de receptores ou explosão oxidativa. No caso de Salmonella, a expressão de HLA é regulada negativamente e a explosão oxidativa pode ser inibida de forma que as células apresentadoras de antígenos infectadas localizadas não possam montar uma resposta eficaz.

Isso não quer dizer que tudo seja desregulamentado desde o início. Se você tiver sucesso na apresentação do antígeno ou morte inata (talvez uma cepa não patogênica), você resolverá a infecção como visto na figura acima: uma combinação de morte mediada por T, morte mediada por B, morte mediada por NK e generalizada inflamação.

No caso crônico, o patógeno terá escapado da resposta imune primária, mas o sistema tentará continuar a resolver a infecção. Isso pode levar a uma série de coisas: anergia celular, hiperatividade celular, sequestro (ver granuloma), inflamação crônica e danos aos tecidos e assim por diante. O diagrama a seguir é baseado em infecções virais, mas a imunologia é muito semelhante:

SRC

Existem mudanças no sistema que são resultado da superexposição ao antígeno e da incapacidade de eliminar esse estímulo. A melhor maneira de explicar isso é que a estimulação crônica leva tanto à hiperatividade quanto à supressão. A presença constante de moléculas efetoras como o TNF-a leva a um estado persistente de inflamação do tecido, o que é ruim para o tecido, mas, junto com a presença persistente do antígeno, pode levar a respostas disfuncionais dos linfócitos (3).

Uma infecção particularmente virulenta pode ser impossível para seu sistema imunológico curar sem assistência, exigindo a intervenção de antibióticos gram-negativos, por exemplo.


Como a tuberculose se esconde no corpo

A vacina contra tuberculose só funciona para crianças. BCG (bacille Calmette-Guerin) não protege você como um adulto. Agora sabemos mais sobre como a bactéria evita ser detectada.

As bactérias da tuberculose escondem-se nas próprias células que normalmente as matariam. Agora sabemos mais sobre como eles fogem do reconhecimento.

A tuberculose afeta milhões de pessoas em todo o mundo. O tratamento costuma ser prolongado, de seis meses a dois anos. Portanto, temos muito a ganhar - e economizar - encontrando métodos de tratamento melhores. Melhorar nossa compreensão sobre como a bactéria funciona é a chave para conseguir isso.

"A tuberculose existe há tanto tempo quanto os seres humanos existem", diz a professora Trude Helen Flo, codiretora do Centro de Pesquisa da Inflamação Molecular (CEMIR) da Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia (NTNU).

Essa longa história ajudou a bactéria a se espalhar muito. Um em cada três indivíduos pode hospedar essa bactéria e, mesmo que apenas dez por cento deles contraiam a doença, ela representa um problema significativo.

Um dos motivos pelos quais a bactéria sobreviveu por tanto tempo é que ela desenvolveu um mecanismo sofisticado para se esconder no corpo: ela reside nos glóbulos brancos chamados macrófagos, as mesmas células que normalmente a matariam.

Causa infecções crônicas

As bactérias da tuberculose pertencem aos patógenos micobacterianos. Essas micobactérias podem causar doenças infecciosas crônicas.

Pode ser perigoso e difícil estudar a bactéria da tuberculose, mas o novo laboratório de alto risco do CEMIR agora torna essa pesquisa possível. No entanto, muitas pesquisas sobre tuberculose são realizadas usando o Mycobacterium avium intimamente relacionado.

Essa bactéria é muito menos agressiva e geralmente só causa problemas em pássaros. Não mata a célula em que se esconde, mas é perigoso o suficiente para causar infecções em indivíduos com sistema imunológico debilitado, como pacientes que estão recebendo tratamento de câncer, que têm problemas pulmonares pré-existentes ou cujo sistema imunológico está de outra forma comprometida.

Isso torna interessante estudar o M. avium diretamente, mas os resultados também podem ser transferidos para a pesquisa da tuberculose.

Então, como as bactérias da tuberculose se escondem?

Escondido nos "grandes comedores"

As micobactérias são essencialmente clandestinas: elas vivem em macrófagos, as principais células de nosso corpo cuja tarefa é devorar diversos inimigos, células inúteis e outras partículas. Os macrófagos são uma espécie de guarda brutal a serviço de nossos corpos.

A maioria das bactérias perigosas é atacada por macrófagos. O macrófago envolve as bactérias e imediatamente as aprisiona em um compartimento celular separado, ou vesícula. Essa vesícula é chamada de fagossomo e é o verdadeiro "carrasco" da célula.

O fagossoma se funde com outras vesículas que contêm várias substâncias em decomposição. Ele amadurece e se transforma em um lisossoma. No lisossoma, as bactérias são decompostas em seus constituintes individuais, que podem ser reutilizados pelo corpo. No entanto, algumas micobactérias não são detectadas.

Um novo estudo do CEMIR fornece uma nova visão sobre o porquê. O estudo, liderado pelo professor Flo, acaba de ser publicado na PLOS Pathogens.

Escondido em um compartimento separado

O bolsista de pós-doutorado Alexandre Gidon no CEMIR é especializado no uso de microscópios avançados. Ele e seus colegas estudaram micobactérias e macrófagos diretamente por meio de um microscópio confocal. Gidon é o primeiro autor do novo estudo.

A pesquisa mostra que M. avium não apenas evita ser morto por macrófagos, mas até evita ser descoberto por eles. É nessa fase de reconhecimento que os pesquisadores do CEMIR agora podem lançar mais luz.

No início, os macrófagos se ligam e detectam M. avium, que inicia uma resposta inflamatória, que é a chave para limitar uma infecção.

Mas então, a bactéria impede que o fagossoma seja convertido em um lisossoma.

"Depois que M. avium é engolfado pelo macrófago, ele evita se degradar e se esconde em um compartimento separado dentro do macrófago, uma vesícula, onde não é mais reconhecido - os sensores ou não estão presentes ou não reagem ao presença da bactéria. Dessa forma, elas podem se desenvolver e se dividir ", diz Flo.

"Como isso acontece, ainda não sabemos. Mas se pudéssemos evitar que as micobactérias se ocultassem neste compartimento ou forçar a saída das bactérias, elas teriam dificuldade em não serem mortas. Então, teria problemas para causar uma doença crônica infecção ", disse ela.

Uma pista importante pode ser que nem todas as micobactérias conseguem evitar ser detectadas. Os macrófagos engolfam todas as bactérias, mas apenas as mais bem adaptadas não são descobertas e conseguem se esconder e sobreviver.

Os pesquisadores vislumbram pesquisas futuras em que tentarão descobrir como as micobactérias conseguem estabelecer e sustentar os esconderijos das vesículas à medida que fogem da descoberta. Isso permitiria que algo fosse feito a respeito desses infectadores crônicos.

Melhor tratamento é o objetivo

O tratamento para a tuberculose comum geralmente envolve quatro antibióticos diferentes para começar, e diminui gradualmente para dois. Todo o processo leva cerca de seis meses. Mas se a bactéria da tuberculose for resistente aos antibióticos, a recuperação pode levar até dois anos.

"Ao contrário de uma série de outras doenças infecciosas, você não fica imune, mesmo se tiver tuberculose. Você pode ficar infectado e doente novamente, por isso é importante encontrar soluções que possam fornecer um tratamento mais suave e de curto prazo", diz Flo .

A pesquisa básica do CEMIR faz parte deste trabalho.

Os antibióticos são projetados para matar bactérias. A resistência aos antibióticos é um problema crescente. Uma solução eficaz pode ser combinar antibióticos com substâncias que estimulam nosso próprio sistema imunológico. Dessa forma, a bactéria seria atacada pelos dois lados e, portanto, teria mais dificuldade em encontrar lugares para se esconder.


Reconhecimento inato de fungos pelo sistema imunológico

Os fungos são reconhecidos pelas células do sistema imunológico inato (por exemplo. células dendríticas e macrófagos) que ligam componentes das paredes celulares dos fungos usando receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) em sua superfície. Receptores de lectina tipo C (CLRs, por exemplo, Dectina-1) são PRRs particularmente importantes na imunidade antifúngica, embora vários outros PRRs também estejam envolvidos, incluindo o Receptores semelhantes a portagens (TLRs, por exemplo, TLR2) (figura 1).

Figura 1. Uma célula dendrítica decorada com PRRs antifúngicos. Após o reconhecimento de fungos por meio desses receptores, a sinalização resulta na geração de respostas imunes adaptativas Th1 / 17 e ativação de células efetoras inatas.

Quando PRRs ligam fungos, eles sinalizam usando suas caudas intracelulares ou moléculas associadas (FcRγ), resultando em fagocitose, iniciação de mecanismos de matar (por exemplo, produção de espécies reativas de oxigênio) e também ajudam a impulsionar o desenvolvimento de imunidade adaptativa. A imunidade adaptativa aos fungos é apenas parcialmente compreendida, embora pareça que Células T CD4 + que faça IFNγ (Th1) ou IL-17 (Th17) fornecem a melhor proteção durante infecções fúngicas, pois ajudam a conduzir a morte efetiva por células efetoras inatas, como neutrófilos e macrófagos.

Muitos CLRs usam a mesma molécula de sinalização, CARD9, para ativar essas respostas imunes antifúngicas. Como resultado, camundongos ou humanos deficientes em CARD9 são altamente suscetíveis a infecções fúngicas, porque embora tenham os PRRs para ligar fungos, os receptores não podem sinalizar e, portanto, não há imunidade. CARD9 é a molécula mais importante para ativar as respostas imunes antifúngicas descobertas até o momento.


Macrófagos

Os macrófagos são células especializadas envolvidas na detecção, fagocitose e destruição de bactérias e outros organismos prejudiciais. Além disso, eles também podem apresentar antígenos às células T e iniciar a inflamação pela liberação de moléculas (conhecidas como citocinas) que ativam outras células.

Figura 1. Macrófagos pulmonares corados com Wright-Giemsa

Macrófagos se originam do sangue monócitos que deixam a circulação se diferenciar em diferentes tecidos. Há uma heterogeneidade substancial entre cada população de macrófagos, o que provavelmente reflete o nível necessário de especialização dentro do ambiente de qualquer tecido. Essa heterogeneidade é refletida em sua morfologia, o tipo de patógenos que eles podem reconhecer, bem como os níveis de citocinas inflamatórias que eles produzem (ou seja, IL-1, IL-6, fator de necrose tumoral alfa) Além disso, os macrófagos produzem espécies reativas de oxigênio, como óxido nítrico, que pode matar bactérias fagocitadas. A natureza heterogênea dessas células pode não ser apenas o resultado de seu processo de diferenciação, mas é provável que seja herdada de seus precursores de monócitos.

Os macrófagos migram e circulam dentro de quase todos os tecidos, patrulhando patógenos ou eliminando células mortas. A tabela abaixo descreve a localização e função de algumas populações de macrófagos diferentes.

Tipo de macrófago

Fagocitose de pequenas partículas, células mortas ou bactérias. Iniciação e controle da imunidade a patógenos respiratórios

Iniciar respostas imunes e remodelação do tecido hepático.

Eliminação de neurônios velhos ou mortos e controle da imunidade no cérebro.

Macrófagos esplênicos (zona marginal, macrófagos metalofílicos e de polpa vermelha)

Zona marginal do baço, polpa vermelha e branca

Eliminação de glóbulos vermelhos velhos ou disfuncionais.

Os macrófagos são capazes de detectar produtos de bactérias e outros microrganismos usando um sistema de receptores de reconhecimento, como Receptores semelhantes a portagens (TLRs) Esses receptores podem se ligar especificamente a diferentes componentes do patógeno, como açúcares (LPS), RNA, DNA ou proteínas extracelulares (por exemplo, flagelina de flagelos bacterianos).


Mediadores solúveis da resposta imune inata

As discussões anteriores fizeram alusão a sinais químicos que podem induzir as células a alterar várias características fisiológicas, como a expressão de um determinado receptor. Esses fatores solúveis são secretados durante as respostas inatas ou induzidas precocemente e, posteriormente, durante as respostas imunes adaptativas.

Citocinas e quimiocinas

UMA citocina é uma molécula de sinalização que permite que as células se comuniquem entre si em curtas distâncias. As citocinas são secretadas no espaço intercelular, e a ação da citocina induz a célula receptora a mudar sua fisiologia. UMA quimiocina é um mediador químico solúvel semelhante às citocinas, exceto que sua função é atrair células (quimiotaxia) de distâncias mais longas.

Visite este site para saber mais sobre a quimiotaxia de fagócitos. A quimiotaxia de fagócitos é o movimento dos fagócitos de acordo com a secreção de mensageiros químicos na forma de interleucinas e outras quimiocinas. Por que meios um fagócito destrói uma bactéria que ele ingeriu?
[revelar-resposta q = & rdquo539635 & Prime] Mostrar resposta [/ revelar-resposta]
[resposta oculta a = & rdquo539635 & Prime] A bactéria é digerida pelas enzimas digestivas do fagócito & rsquos (contidas em seus lisossomos). [/ resposta oculta]

Proteínas Induzidas Precocemente

Proteínas induzidas precocemente são aquelas que não estão constitutivamente presentes no corpo, mas são feitas conforme são necessárias no início da resposta imune inata. Interferons são um exemplo de proteínas induzidas precocemente. As células infectadas com vírus secretam interferons que viajam para as células adjacentes e as induzem a produzir proteínas antivirais. Assim, mesmo que a célula inicial seja sacrificada, as células circundantes são protegidas. Outras proteínas induzidas precocemente específicas para componentes da parede celular bacteriana são a proteína de ligação à manose e a proteína C reativa, feitas no fígado, que se ligam especificamente a componentes polissacarídeos da parede celular bacteriana. Os fagócitos, como os macrófagos, têm receptores para essas proteínas e, portanto, são capazes de reconhecê-los à medida que se ligam às bactérias. Isso aproxima o fagócito e a bactéria e aumenta a fagocitose da bactéria pelo processo conhecido como opsonização. Opsonização é a marcação de um patógeno para fagocitose pela ligação de um anticorpo ou proteína antimicrobiana.

Sistema Complemento

o complemento sistema é uma série de proteínas encontradas constitutivamente no plasma sanguíneo. Como tal, essas proteínas não são consideradas parte do resposta imune induzida precoce, embora compartilhem características com algumas das proteínas antibacterianas dessa classe. Produzidos no fígado, eles têm uma variedade de funções na resposta imune inata, usando o que é conhecido como "via de alternância" de ativação do complemento. Além disso, o complemento também atua na resposta imune adaptativa, na chamada via clássica. O sistema complemento consiste em várias proteínas que alteram enzimaticamente e fragmentam proteínas posteriores em uma série, razão pela qual é denominado cascata. Uma vez ativada, a série de reações é irreversível e libera fragmentos que possuem as seguintes ações:

  • Ligue-se à membrana celular do patógeno que o ativa, marcando-o para fagocitose (opsonização)
  • Difundir-se para longe do patógeno e agir como agentes quimiotáticos para atrair células fagocíticas para o local da inflamação
  • Forme poros prejudiciais na membrana plasmática do patógeno

A Figura 2 mostra a via clássica, que requer anticorpos da resposta imune adaptativa. A via alternativa não requer que um anticorpo seja ativado.

Figura 2. A via clássica, usada durante as respostas imunes adaptativas, ocorre quando C1 reage com anticorpos que se ligaram a um antígeno.

A divisão da proteína C3 é a etapa comum a ambas as vias. Na via alternativa, C3 é ativado espontaneamente e, após reagir com as moléculas fator P, fator B e fator D, se divide. O fragmento maior, C3b, liga-se à superfície do patógeno e C3a, o fragmento menor, difunde-se para fora do local de ativação e atrai fagócitos para o local da infecção. O C3b ligado à superfície então ativa o resto da cascata, com as últimas cinco proteínas, C5 e ndashC9, formando o complexo de ataque à membrana (MAC). O MAC pode matar certos patógenos ao interromper seu equilíbrio osmótico. O MAC é especialmente eficaz contra uma ampla gama de bactérias. A via clássica é semelhante, exceto que os estágios iniciais de ativação requerem a presença de anticorpo ligado ao antígeno e, portanto, é dependente da resposta imune adaptativa. Os fragmentos anteriores da cascata também têm funções importantes. As células fagocíticas, como macrófagos e neutrófilos, são atraídas para um local de infecção por atração quimiotática por fragmentos menores do complemento. Além disso, assim que chegam, seus receptores para o C3b ligado à superfície opsonizam o patógeno para fagocitose e destruição.


O que está fazendo você se sentir mal?

Os sintomas que você experimenta quando pega um resfriado ou gripe não são apenas o resultado da infecção, mas também da resposta imunológica do seu corpo à infecção.

Por exemplo, o Dr. Burns diz: & quotFever é a resposta do corpo & # x27s ao vírus. O aumento da temperatura corporal pode inativar o vírus. & Quot

Quando você pega uma infecção, assim como os glóbulos brancos, seu corpo também ativa outros sistemas, incluindo citocinas (mensageiros químicos) e o sistema complemento (uma série de proteínas projetadas para matar infecções).

Eles provocam inflamação e podem causar sintomas como vermelhidão, calor, inchaço, dor. Portanto, seu nariz escorrendo é, na verdade, causado por uma resposta inflamatória local ao vírus.

Mas você pode ter uma infecção e não apresentar nenhum sintoma. Isso é conhecido como infecção subclínica.

"Você pode ter recebido uma dose subclínica da infecção em que se sente um pouco irritado e mal-humorado ao lutar contra o vírus, mas não percebe que tem uma infecção", disse o Dr. Burns.

Existem vários fatores que determinarão se você ficará doente após ter sido exposto a um vírus de resfriado ou gripe, incluindo:

  • se você já tomou ou foi vacinado (ou seja, sua imunidade ao vírus)
  • qual o tamanho da dose do vírus que você tem
  • quão infeccioso e virulento é o inseto e
  • sua saúde geral e como seu sistema imunológico está funcionando.

“A maioria das pessoas saudáveis ​​tem um sistema imunológico saudável. E é normal ter uma série de infecções a cada ano. & Quot


BIO 140 - Biologia Humana I - Livro Didático

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Capítulo 25

A resposta imune adaptativa: linfócitos T e seus tipos funcionais

  • Explique as vantagens da resposta imune adaptativa sobre a resposta imune inata
  • Liste as várias características de um antígeno
  • Descreva os tipos de receptores de antígenos de células T
  • Descreva as etapas do desenvolvimento de células T
  • Descreva os principais tipos de células T e suas funções

As respostas imunes inatas (e respostas induzidas precocemente) são, em muitos casos, ineficazes no controle completo do crescimento do patógeno. No entanto, eles retardam o crescimento do patógeno e permitem que a resposta imune adaptativa fortaleça e controle ou elimine o patógeno. O sistema imunológico inato também envia sinais às células do sistema imunológico adaptativo, orientando-as sobre como atacar o patógeno. Portanto, esses são os dois braços importantes da resposta imune.

Os benefícios da resposta imune adaptativa

A especificidade da resposta imune adaptativa & mdashits capacidade de reconhecer especificamente e fazer uma resposta contra uma ampla variedade de patógenos & mdashis sua grande força. Os antígenos, pequenos grupos químicos frequentemente associados a patógenos, são reconhecidos por receptores na superfície dos linfócitos B e T. A resposta imune adaptativa a esses antígenos é tão versátil que pode responder a quase qualquer patógeno. Esse aumento na especificidade ocorre porque a resposta imune adaptativa tem uma maneira única de desenvolver até 1011 ou 100 trilhões de receptores diferentes para reconhecer quase todos os patógenos concebíveis. Como tantos tipos diferentes de anticorpos podem ser codificados? E quanto às muitas especificidades das células T? Não há DNA suficiente em uma célula para ter um gene separado para cada especificidade. O mecanismo foi finalmente elaborado nas décadas de 1970 e 1980, usando as novas ferramentas da genética molecular

Doença primária e memória imunológica

A primeira exposição do sistema imunológico a um patógeno é chamada de resposta adaptativa primária. Os sintomas de uma primeira infecção, chamada de doença primária, são sempre relativamente graves porque leva tempo para que uma resposta imune adaptativa inicial a um patógeno se torne efetiva.

Após a reexposição ao mesmo patógeno, uma resposta imune adaptativa secundária é gerada, que é mais forte e mais rápida que a resposta primária. A resposta adaptativa secundária geralmente elimina um patógeno antes que ele possa causar danos significativos aos tecidos ou quaisquer sintomas. Sem sintomas, não há doença, e o indivíduo nem percebe a infecção. Essa resposta secundária é a base da memória imunológica, que nos protege de contrair doenças repetidamente do mesmo patógeno. Por esse mecanismo, a exposição de um indivíduo a patógenos no início da vida poupa a pessoa dessas doenças mais tarde na vida.

Auto Reconhecimento

Uma terceira característica importante da resposta imune adaptativa é sua capacidade de distinguir entre autoantígenos, aqueles que estão normalmente presentes no corpo, e antígenos estranhos, aqueles que podem estar em um patógeno potencial. À medida que as células T e B amadurecem, existem mecanismos que as impedem de reconhecer o autoantígeno, evitando uma resposta imunológica prejudicial ao corpo. Esses mecanismos não são 100 por cento eficazes, entretanto, e seu colapso leva a doenças auto-imunes, que serão discutidas posteriormente neste capítulo.

Respostas imunológicas mediadas por células T

As células primárias que controlam a resposta imune adaptativa são os linfócitos, as células T e B. As células T são particularmente importantes, pois não apenas controlam uma infinidade de respostas imunes diretamente, mas também controlam as respostas imunes das células B em muitos casos também. Assim, muitas das decisões sobre como atacar um patógeno são feitas no nível das células T, e o conhecimento de seus tipos funcionais é crucial para compreender o funcionamento e a regulação das respostas imunes adaptativas como um todo.

Os linfócitos T reconhecem antígenos com base em um receptor de proteína de duas cadeias. O mais comum e importante deles são os receptores de células T alfa-beta (Figura 1).

Figura 1: Observe as regiões constantes e variáveis ​​de cada cadeia, ancoradas pela região transmembrana.

Existem duas cadeias no receptor de células T, e cada cadeia consiste em dois domínios. O domínio da região variável está mais distante da membrana da célula T e é assim denominado porque sua sequência de aminoácidos varia entre os receptores. Em contraste, o domínio da região constante tem menos variação. As diferenças nas sequências de aminoácidos dos domínios variáveis ​​são a base molecular da diversidade de antígenos que o receptor pode reconhecer. Assim, o sítio de ligação ao antígeno do receptor consiste nas extremidades terminais de ambas as cadeias do receptor, e as sequências de aminoácidos dessas duas áreas se combinam para determinar sua especificidade antigênica. Cada célula T produz apenas um tipo de receptor e, portanto, é específica para um único antígeno particular.

Antigens

Antígenos em patógenos são geralmente grandes e complexos e consistem em muitos determinantes antigênicos. Um determinante antigênico (epítopo) é uma das pequenas regiões dentro de um antígeno à qual um receptor pode se ligar, e os determinantes antigênicos são limitados pelo tamanho do próprio receptor. Eles geralmente consistem em seis ou menos resíduos de aminoácidos em uma proteína, ou uma ou duas porções de açúcar em um antígeno de carboidrato. Os determinantes antigênicos em um antígeno de carboidrato são geralmente menos diversos do que em um antígeno de proteína. Os antígenos de carboidratos são encontrados nas paredes das células bacterianas e nos glóbulos vermelhos (os antígenos do grupo sanguíneo ABO). Os antígenos proteicos são complexos devido à variedade de formas tridimensionais que as proteínas podem assumir e são especialmente importantes para as respostas imunológicas a vírus e vermes parasitas. É a interação da forma do antígeno e a forma complementar dos aminoácidos do sítio de ligação ao antígeno que explica a base química da especificidade (Figura 2).

Figura 2: Um antígeno de proteína típico tem vários determinantes antigênicos, mostrados pela capacidade das células T com três especificidades diferentes para se ligarem a partes diferentes do mesmo antígeno.

Processamento e apresentação de antígenos

Embora a Figura 2 mostre receptores de células T interagindo com determinantes antigênicos diretamente, o mecanismo que as células T usam para reconhecer antígenos é, na realidade, muito mais complexo. As células T não reconhecem antígenos de flutuação livre ou ligados às células conforme aparecem na superfície do patógeno. Eles só reconhecem o antígeno na superfície de células especializadas chamadas células apresentadoras de antígeno. Os antígenos são internalizados por essas células. O processamento do antígeno é um mecanismo que cliva enzimaticamente o antígeno em pedaços menores. Os fragmentos de antígeno são então trazidos para a superfície da célula e associados a um tipo especializado de proteína apresentadora de antígeno conhecida como molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). O MHC é o agrupamento de genes que codificam essas moléculas apresentadoras de antígenos. A associação dos fragmentos de antígeno com uma molécula de MHC na superfície de uma célula é conhecida como apresentação de antígeno e resulta no reconhecimento do antígeno por uma célula T. Essa associação de antígeno e MHC ocorre dentro da célula, e é o complexo dos dois que é trazido à superfície. A fenda de ligação do peptídeo é uma pequena reentrância na extremidade da molécula de MHC que está mais distante da membrana celular. É aqui que fica o fragmento processado do antígeno. As moléculas de MHC são capazes de apresentar uma variedade de antígenos, dependendo da sequência de aminoácidos, em suas fendas de ligação a peptídeos. É a combinação da molécula de MHC e o fragmento do peptídeo ou carboidrato original que é fisicamente reconhecido pelo receptor de células T (Figura 3).

Dois tipos distintos de moléculas de MHC, MHC de classe I e MHC de classe II, desempenham papéis na apresentação de antígenos. Embora produzidos a partir de genes diferentes, ambos têm funções semelhantes. Eles trazem o antígeno processado para a superfície da célula por meio de uma vesícula de transporte e apresentam o antígeno à célula T e seu receptor. Antígenos de diferentes classes de patógenos, no entanto, usam diferentes classes MHC e seguem diferentes rotas através da célula para chegar à superfície para apresentação. O mecanismo básico, porém, é o mesmo. Os antígenos são processados ​​por digestão, são trazidos para o sistema de endomembrana da célula e, em seguida, são expressos na superfície da célula apresentadora de antígeno para reconhecimento do antígeno por uma célula T. Os antígenos intracelulares são típicos de vírus, que se replicam dentro da célula, e de alguns outros parasitas e bactérias intracelulares. Esses antígenos são processados ​​no citosol por um complexo enzimático conhecido como proteassoma e, em seguida, são trazidos para o retículo endoplasmático pelo sistema de transporte associado ao processamento de antígenos (TAP), onde interagem com moléculas de MHC de classe I e, eventualmente, são transportados para a célula superfície por uma vesícula de transporte.

Antígenos extracelulares, característicos de muitas bactérias, parasitas e fungos que não se replicam dentro do citoplasma da célula, são trazidos para o sistema de endomembrana da célula por endocitose mediada por receptor. A vesícula resultante se funde com as vesículas do complexo de Golgi, que contêm moléculas MHC de classe II pré-formadas. Após a fusão dessas duas vesículas e a associação do antígeno e do MHC, a nova vesícula segue para a superfície celular.

Células apresentadoras de antígenos profissionais

Muitos tipos de células expressam moléculas de classe I para a apresentação de antígenos intracelulares. Essas moléculas de MHC podem então estimular uma resposta imune de células T citotóxicas, eventualmente destruindo a célula e o patógeno dentro dela. Isso é especialmente importante quando se trata da classe mais comum de patógenos intracelulares, o vírus. Os vírus infectam quase todos os tecidos do corpo, portanto, todos esses tecidos devem necessariamente ser capazes de expressar MHC de classe I ou nenhuma resposta de células T pode ser feita.

Por outro lado, as moléculas de MHC de classe II são expressas apenas nas células do sistema imunológico, especificamente nas células que afetam outros braços da resposta imunológica. Assim, essas células são chamadas de células apresentadoras de antígeno & ldquoprofessional & rdquo para distingui-las daquelas que possuem MHC de classe I. Os três tipos de apresentadores profissionais de antígenos são macrófagos, células dendríticas e células B (Tabela 1).

Os macrófagos estimulam as células T a liberar citocinas que aumentam a fagocitose. As células dendríticas também matam os patógenos por fagocitose (ver Figura 2), mas sua principal função é levar antígenos para os linfonodos de drenagem regionais. Os gânglios linfáticos são os locais em que a maioria das respostas das células T contra patógenos dos tecidos intersticiais são montadas. Os macrófagos são encontrados na pele e no revestimento das superfícies mucosas, como a nasofaringe, estômago, pulmões e intestinos. As células B também podem apresentar antígenos às células T, que são necessários para certos tipos de respostas de anticorpos, que serão abordados posteriormente neste capítulo.

Tabela 1: Classes de células apresentadoras de antígeno

MHC Tipo de célula Fagocítico? Função
Classe I Muitos Não Estimula a resposta imune de células T citotóxicas
Classe II Macrófago sim Estimula a fagocitose e a apresentação no local da infecção primária
Classe II Dendrítico Sim, em tecidos Traz antígenos para os linfonodos regionais
Classe II Célula B Sim, internaliza Ig de superfície e antígeno Estimula a secreção de anticorpos pelas células B

Desenvolvimento e diferenciação de células T

O processo de eliminação de células T que podem atacar as células do próprio corpo é conhecido como tolerância de células T. Embora os timócitos estejam no córtex do timo, eles são chamados de & ldquodouble negativos & rdquo, o que significa que não carregam as moléculas CD4 ou CD8 que você pode usar para seguir suas vias de diferenciação (Figura 4). No córtex do timo, eles são expostos a células epiteliais corticais. Em um processo conhecido como seleção positiva, os timócitos duplo-negativos ligam-se às moléculas de MHC que observam no epitélio tímico e as moléculas de MHC do "próprio" são selecionadas. Este mecanismo mata muitos timócitos durante a diferenciação de células T. Na verdade, apenas 2% dos timócitos que entram no timo o deixam como células T funcionais maduras.

Figura 4: Os timócitos entram no timo e passam por uma série de estágios de desenvolvimento que garantem função e tolerância antes de saírem e se tornarem componentes funcionais da resposta imune adaptativa.

Mais tarde, as células tornam-se duplamente positivas que expressam os marcadores CD4 e CD8 e se movem do córtex para a junção entre o córtex e a medula. É aqui que ocorre a seleção negativa. Na seleção negativa, os autoantígenos são trazidos para o timo de outras partes do corpo por células apresentadoras de antígenos profissionais. As células T que se ligam a esses autoantígenos são selecionadas negativamente e são mortas por apoptose. Em resumo, as únicas células T restantes são aquelas que podem se ligar a moléculas de MHC do corpo com antígenos estranhos apresentados em suas fendas de ligação, evitando um ataque aos próprios tecidos do corpo, pelo menos em circunstâncias normais. A tolerância pode ser quebrada, entretanto, pelo desenvolvimento de uma resposta auto-imune, a ser discutida posteriormente neste capítulo.

As células que deixam o timo tornam-se positivas únicas, expressando CD4 ou CD8, mas não ambos (ver Figura 4). As células T CD4 + ligam-se ao MHC classe II e as células CD8 + ligam-se ao MHC classe I. A discussão a seguir explica as funções dessas moléculas e como elas podem ser usadas para diferenciar entre os diferentes tipos funcionais de células T.

Mecanismos de respostas imunológicas mediadas por células T

As células T maduras tornam-se ativadas pelo reconhecimento de antígenos estranhos processados ​​em associação com uma molécula de MHC própria e começam a se dividir rapidamente por mitose. Essa proliferação de células T é chamada de expansão clonal e é necessária para tornar a resposta imune forte o suficiente para controlar efetivamente um patógeno. Como o corpo seleciona apenas as células T que são necessárias contra um patógeno específico? Novamente, a especificidade de uma célula T é baseada na sequência de aminoácidos e na forma tridimensional do local de ligação ao antígeno formado pelas regiões variáveis ​​das duas cadeias do receptor de célula T (Figura 5). A seleção clonal é o processo de ligação do antígeno apenas às células T que possuem receptores específicos para aquele antígeno. Cada célula T que é ativada tem um receptor específico & ldquohard-wired & rdquo em seu DNA, e todos os seus descendentes terão DNA e receptores de células T idênticos, formando clones da célula T original.

Figura 5: As células-tronco se diferenciam em células T com receptores específicos, chamados clones. Os clones com receptores específicos para antígenos do patógeno são selecionados e expandidos.

Seleção Clonal e Expansão

A teoria da seleção clonal foi proposta por Frank Burnet na década de 1950. No entanto, o termo seleção clonal não é uma descrição completa da teoria, visto que a expansão clonal anda de mãos dadas com o processo de seleção. O princípio principal da teoria é que um indivíduo típico tem uma infinidade (10 11) de diferentes tipos de clones de células T com base em seus receptores. Nesse uso, um clone é um grupo de linfócitos que compartilham o mesmo receptor de antígeno. Cada clone está necessariamente presente no corpo em números baixos. Do contrário, o corpo não teria espaço para linfócitos com tantas especificidades.

Apenas aqueles clones de linfócitos cujos receptores são ativados pelo antígeno são estimulados a proliferar. Lembre-se de que a maioria dos antígenos tem vários determinantes antigênicos, portanto, uma resposta de células T a um antígeno típico envolve uma resposta policlonal. Uma resposta policlonal é a estimulação de múltiplos clones de células T. Once activated, the selected clones increase in number and make many copies of each cell type, each clone with its unique receptor. By the time this process is complete, the body will have large numbers of specific lymphocytes available to fight the infection (see Figure 5).

The Cellular Basis of Immunological Memory

As already discussed, one of the major features of an adaptive immune response is the development of immunological memory.

During a primary adaptive immune response, both memory T cells and effector T cells are generated. Memory T cells are long-lived and can even persist for a lifetime. Memory cells are primed to act rapidly. Thus, any subsequent exposure to the pathogen will elicit a very rapid T cell response. This rapid, secondary adaptive response generates large numbers of effector T cells so fast that the pathogen is often overwhelmed before it can cause any symptoms of disease. This is what is meant by immunity to a disease. The same pattern of primary and secondary immune responses occurs in B cells and the antibody response, as will be discussed later in the chapter.

T Cell Types and their Functions

In the discussion of T cell development, you saw that mature T cells express either the CD4 marker or the CD8 marker, but not both. These markers are cell adhesion molecules that keep the T cell in close contact with the antigen-presenting cell by directly binding to the MHC molecule (to a different part of the molecule than does the antigen). Thus, T cells and antigen-presenting cells are held together in two ways: by CD4 or CD8 attaching to MHC and by the T cell receptor binding to antigen (Figure 6).

Figure 6: (a) CD4 is associated with helper and regulatory T cells. An extracellular pathogen is processed and presented in the binding cleft of a class II MHC molecule, and this interaction is strengthened by the CD4 molecule. (b) CD8 is associated with cytotoxic T cells. An intracellular pathogen is presented by a class I MHC molecule, and CD8 interacts with it.

Although the correlation is not 100 percent, CD4-bearing T cells are associated with helper functions and CD8-bearing T cells are associated with cytotoxicity. These functional distinctions based on CD4 and CD8 markers are useful in defining the function of each type.

Helper T Cells and their Cytokines

Helper T cells (Th) , bearing the CD4 molecule, function by secreting cytokines that act to enhance other immune responses. There are two classes of Th cells, and they act on different components of the immune response. These cells are not distinguished by their surface molecules but by the characteristic set of cytokines they secrete (Table 2).

Th1 cells are a type of helper T cell that secretes cytokines that regulate the immunological activity and development of a variety of cells, including macrophages and other types of T cells.

Th2 cells , on the other hand, are cytokine-secreting cells that act on B cells to drive their differentiation into plasma cells that make antibody. In fact, T cell help is required for antibody responses to most protein antigens, and these are called T cell-dependent antigens.

Células T citotóxicas

Cytotoxic T cells (Tc) are T cells that kill target cells by inducing apoptosis using the same mechanism as NK cells. They either express Fas ligand, which binds to the fas molecule on the target cell, or act by using perforins and granzymes contained in their cytoplasmic granules. As was discussed earlier with NK cells, killing a virally infected cell before the virus can complete its replication cycle results in the production of no infectious particles. As more Tc cells are developed during an immune response, they overwhelm the ability of the virus to cause disease. In addition, each Tc cell can kill more than one target cell, making them especially effective. Tc cells are so important in the antiviral immune response that some speculate that this was the main reason the adaptive immune response evolved in the first place.

Regulatory T Cells

Regulatory T cells (Treg) , or suppressor T cells, are the most recently discovered of the types listed here, so less is understood about them. In addition to CD4, they bear the molecules CD25 and FOXP3. Exactly how they function is still under investigation, but it is known that they suppress other T cell immune responses. This is an important feature of the immune response, because if clonal expansion during immune responses were allowed to continue uncontrolled, these responses could lead to autoimmune diseases and other medical issues.

Not only do T cells directly destroy pathogens, but they regulate nearly all other types of the adaptive immune response as well, as evidenced by the functions of the T cell types, their surface markers, the cells they work on, and the types of pathogens they work against (see Table 2).

Table 2: Functions of T Cell Types and Their Cytokines

Célula T Main target Função Patógeno Surface marker MHC Cytokines or mediators
Tc Infected cells Citotoxicidade Intracelular CD8 Class I Perforins, granzymes, and fas ligand
Th1 Macrófago Helper inducer Extracellular CD4 Classe II Interferon-&gamma and TGF-&beta
Th2 Célula B Helper inducer >Extracellular CD4 Classe II IL-4, IL-6, IL-10, and others
Treg Th cell Suppressor Nenhum CD4, CD25 ? TGF-&beta and IL-10

Revisão do Capítulo

T cells recognize antigens with their antigen receptor, a complex of two protein chains on their surface. They do not recognize self-antigens, however, but only processed antigen presented on their surfaces in a binding groove of a major histocompatibility complex molecule. T cells develop in the thymus, where they learn to use self-MHC molecules to recognize only foreign antigens, thus making them tolerant to self-antigens. There are several functional types of T lymphocytes, the major ones being helper, regulatory, and cytotoxic T cells.


How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed

Cancer’s ability to elude our body’s immune system has long puzzled researchers. The latest study pinpoints one of cancer’s protective cloaks and investigates a way to remove it.

Share on Pinterest Cancer and its interaction with the immune system is a complex story.

Cancer cells are cells that have gone awry they both multiply unchecked and function incorrectly. Normally, cells that are faulty, dead, or dying are cleared away by the immune system.

Macrophages — a type of white blood cell — are largely responsible for the consumption and destruction of foreign invaders and errant cells.

Although macrophages normally carry out their attacks with ruthless efficiency, some cancer cells manage to evade their roaming gaze. How do cancer cells fly under the immune system’s radar?

In 2009, Dr. Irving Weissman, director of Stanford’s Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, published research that goes some way toward answering this question. They identified a “don’t eat me” signal on cancer cells.

Dr. Weissman demonstrated that particularly aggressive cancer cells express higher levels of CD47 — a transmembrane protein — on their cell surface. CD47 binds to a protein called SIRPalpha on the surface of macrophages, reducing their ability to attack and kill the cancer cells.

Studies in animals have shown that treatment with an anti-CD47 antibody significantly increases macrophages ability to kill cancer cells. In some mouse models of cancer, the treatment even led to a cure. Clinical trials are underway to gauge whether this approach will be as successful in humans.

Recently, Dr. Weissman’s team published another paper, outlining research that uncovers another “don’t eat me” signal. This time, the molecule in focus is a cell surface protein called major histocompatibility complex class 1 (MHC class 1).

The researchers found that tumors with higher levels of MHC class 1 on their cell surfaces are more resilient to anti-CD47 treatment.

Adaptive immunity forms the basis of immunological memory — once our immune system has responded to a specific pathogen, if it meets the same intruder again, it can mount a swift and specific response. MHC class 1 are an important part of this wing of the immune system.

MHC class 1 are found on the surfaces of most cells. They take portions of internal cellular proteins and display them on the cell’s surface, providing a snapshot of the cell’s health. If the cell’s protein flags are abnormal, T cells destroy it. This interaction between MHC class 1 and T cells has been well described, but how macrophages are involved was not fully understood.

The current study found that a protein — LILRB1 — on the surface of macrophages binds to a part of MHC class 1 on the surface of cancer cells. Once it has bound, it prevents the macrophage from consuming and killing the cell. This response was seen both in a laboratory dish and in mice with human tumors.

By inhibiting the CD47-mediated pathway and the LILRB1 pathway, interfering with both “don’t eat me” signals, tumor growth was significantly slowed in mice. The results are published this week in Nature Immunology.

“ Simultaneously blocking both these pathways in mice resulted in the infiltration of the tumor with many types of immune cells and significantly promoted tumor clearance, resulting in smaller tumors overall.”

Amira Barkal, graduate student, joint lead author

Barkal continues, “We are excited about the possibility of a double- or perhaps even triple-pronged therapy in humans in which we combine multiple blockades to cancer growth.”

Immunotherapy for cancer is a rapidly developing field, but the story is a complex one. Different cancers have different immunological fingerprints for instance, some human cancer cells reduce the levels of MHC class 1 on their cell surface, helping them to evade T cells.

Individuals with these cancers might not respond particularly well to therapies designed to enhance T cell activity. However, these cancers might be more vulnerable to an anti-CD47 approach. This also works the other way around, cancers with plentiful MHC class 1 might be less affected by anti-CD47 treatment.

Uncovering how cancer cells avoid cell death and understanding how these pathways might be overturned is a difficult but critical endeavor. This study marks another step toward teaching our immune system how to slow cancer’s march.


What is the skin’s innate immune response?

The innate immune response is immediate and is not dependent on previous immunological memory.

Queratinócitos

Keratinocytes are the predominant cells in the epidermis. They act as the first line of innate immune defence against infection. They express Toll-like receptors (TLRs), which are pattern-recognition receptors (PRRs) that detect conserved molecules on pathogens and trigger an inflammatory response.

Keratinocytes communicate with the rest of the immune system through:

    (cathelicidins and β-defensins)
  • Signalling cytokines (eg, interleukin –1β [IL–1β])
  • Chemokines , which attract other immune cells to the epidermis
  • Direct activation of primed T lymphocytes and NK cells (through major histocompatibility complex I [MHC-I]).

Macrophages and neutrophils

Macrophages are phagocytic cells that can discriminate between the body's cells (self) and foreign molecules. After phagocytosis by macrophages, an invading pathogen is killed inside the cell. Activated macrophages recruit neutrophils to enter the circulation and travel to sites of infection or inflammation .

Neutrophils are the first cells to respond to infection. They directly attack microorganisms by phagocytosis and by degranulation of toxic substances.

Dendritic cells

Epidermal and dermal dendritic cells are involved in both the innate and adaptive immune responses. During the innate response:

  • Dendritic cells possess TLRs that can be activated by microbial components
  • Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) produce large amounts of interferon-γ (IFN-γ) in response to viral infection.

Natural killer cells

NK cells are cytotoxic lymphocytes that can eliminate virally infected cells and cancer cells without antigen presentation or priming.

NK cells are activated by interferons or other cytokines released from macrophages. NK cells express inhibitor receptors that recognise MHC–I and prevent undesirable attacks on self. They can kill target cells through the perforin-granzyme pathway, which induces apoptosis (programmed cell death).

Mastócitos

Mast cells are activated in response to allergic reactions and produce cytoplasmic granules filled with pre-formed inflammatory mediators , such as histamine . They release these granules when their high-affinity immunoglobulin E ( IgE ) receptor (FcεRI) on the mast cell surface reacts upon contact with stimuli such as allergens , venoms, IgE antibodies , and medications.

These mediators can result in pruritic weals due to increased vascular permeability ( urticaria ). In rare cases, mast cell activation can lead to anaphylaxis , characterised by bronchoconstriction, dizziness, and syncope .

Eosinófilos

Eosinophils enter the skin in pathological conditions such as parasitic infestations and atopic dermatitis . Eosinophils are attracted to immunoglobulins such as IgE that are bound to complement proteins on the surface of large organisms such as helminths .

The eosinophils release cytoplasmic cytotoxic granules to kill the parasite (an innate immune response) and promote Th2 helper T cell differentiation upon release (an adaptive immune response).


Vaccines can prevent diseases that aren’t targeted, researchers say

A measles vaccine protects against measles infection. By introducing a bit of weakened virus, the immune system learns how to deal with it, so when a real measles virus comes along, it can eliminate it. But does the immune system learn more from the vaccine? Recent research suggests, rather intriguingly, that it does.

Our group first noticed this phenomenon in Guinea-Bissau in west Africa more than 30 years ago. We followed a large sample of the population, with regular home visits.

The focus was on nutritional status, but as a service to the community, in December 1979, we provided a measles vaccine for all children.

The following year, we observed something amazing: the measles vaccine reduced overall mortality by more than 70 per cent – much more than could be explained by the prevention of measles infection, which only caused around 10-15 per cent of all deaths at that time.

During further research, it became clear that the effect of these vaccines on overall health couldn’t be explained by their disease-specific effects.

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Vaccines also affect the risk of other infections. We coined these effects the “non-specific effects” of vaccine.

Two types of vaccines

There are two major types of vaccines, live and non-live. Live vaccines contain the disease organism in a weakened form. They create a mild natural infection in the body, usually so mild that there are no symptoms.

These vaccines give good protection against the disease they were designed for from the first dose. (Though these vaccines have the very rare potential to cause real disease, particularly in people with compromised immune systems.)

Non-live vaccines contain the killed disease organism or parts of it. They are not very good at stimulating the immune system and usually have to be given with a helper substance, known as an “adjuvant”, and in several shots to give disease protection.

The non-live vaccines can never create the real disease, so most doctors prefer them over live vaccines.

We have now investigated four live vaccines and six non-live vaccines, in Guinea-Bissau and other low-income countries, as well as in Denmark. A consistent pattern has emerged.

The live vaccines reduce death and disease much more than can be explained by the specific protection. But the non-live vaccines, in spite of protecting against the vaccine disease, are associated with negative effects on health, including death, particularly for girls. Here are two examples.

BCG vaccine is a live vaccine against tuberculosis. It is recommended at birth in poor countries. But newborns with low birth weight are normally vaccinated later. We tested the effect of BCG vaccine on overall health in this group.

We randomly allocated Guinean children who weighed less than 2.5kg to receive BCG at birth or the usual delayed BCG.

In the first month of life, deaths from any cause were reduced by more than a third in children who received the vaccine versus those who didn’t. Children don’t die from tuberculosis in the first month of life.

But BCG reduced their risk of dying from sepsis and pneumonia – a purely non-specific effect of BCG, which had nothing to do with protection against tuberculosis.

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In sub-Saharan Africa, BCG is often given with delay. Currently, only around 50 per cent of all children, irrespective of weight, receive BCG at birth.

If our results are correct, it would be possible to prevent 200,000 babies dying each year simply by making sure that all children received the BCG vaccine at birth.

Diphtheria, tetanus and pertussis (DTP) vaccine is a non-live vaccine against three serious and potentially deadly diseases. So it has been assumed that introducing it would reduce overall mortality.

But when we tested what had happened when the DTP vaccine was introduced in Guinea-Bissau, we were very surprised. In spite of protecting against the diseases, DTP-vaccinated children had fivefold higher mortality than children who didn’t receive the vaccine.

We have repeated this finding many times. Protection against diphtheria, tetanus and pertussis seems to come at a very high price: increased risk of dying from other infections, such as respiratory infections, particularly for females.

Translated into absolute numbers, the results indicate that the use of DTP vaccine in sub-Saharan Africa may cost tens of thousands of female lives every year.

These are just two examples among many studies done by our team. Besides BCG, we have found beneficial non-specific effects of the live measles, smallpox and oral polio vaccines.

And besides DTP, we have found negative effects in females of the non-live pentavalent vaccine (which combines immunisation against five diseases), as well as the inactivated polio, hepatitis B and H1N1 influenza vaccines, and we also predicted a negative effect of the new malaria vaccine in females.

Not many places have the kind of data needed to conduct these studies, but other research groups are now starting to replicate our findings in other poor regions of Africa and Asia.

The same patterns have also been seen in wealthy countries. For instance, a recent US study found that the risk of getting hospitalised for other infections was halved among children who had a live versus a non-live vaccine.

The World Health Organisation recently reviewed the evidence for non-specific effects of the live BCG and measles vaccine and the non-live DTP vaccine and concluded that BCG and measles-containing vaccines could reduce overall mortality by more than expected, while higher all cause mortality may be associated with receipt of DTP.

Effect of vaccines on the immune system

The immune system has traditionally been divided into the innate and the adaptive immune system, with the innate seen as the first line of defence, with no memory of previous pathogens.

The adaptive has been seen as the place where the memory of disease organisms develops, which can be measured in the antibodies the disease creates. The protective effect of vaccines has largely been ascribed to the ability to induce antibodies.

However, recent research has taught us that the immune system is more complex. The innate immune system also learns when exposed to a disease organism.

In a recent experiment, we showed that volunteers who received a BCG vaccine four weeks before a yellow fever vaccine had much less yellow fever virus in the blood, and this was because BCG vaccine trained their innate immune cells to become more vigilant.

So we now have evidence that a vaccine can change the immune response to subsequent unrelated infections in humans. This goes a long way to explaining how vaccines can influence other diseases and overall health.

Hard to find what you’re not looking for

Vaccines have been used for centuries. So if they have such profound effects on the risk of other diseases, why didn’t we discover this a long time ago? The short answer is that you can’t discover what you’re not looking for.

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Everybody has been convinced that vaccines affected only the target infection, so their effect on other infections and overall health was not studied. So while there are many studies that show that vaccines have protective effects, there is no data that shows that vaccines have protective effects.

It is time to change our perception of vaccines: they are not merely a protective tool against a specific disease they affect the immune system broadly. In the case of live vaccines, the immune system is strengthened. In contrast, non-live vaccines seem to have a negative effect on the immune system in females.

The latter finding is an obvious cause for concern, particularly since it would be undesirable to stop using, say, the DTP vaccine, as it protects against three severe diseases.

Fortunately, there is something to do. It appears that if a live vaccine is given after a non-live vaccine, the negative effect of the non-live vaccine may be mitigated. So there is an urgent need for studies testing different sequences of live and non-live vaccines.

Studies into the overall health effects of vaccines are providing new insights about the immune system and how it may be trained by vaccines.

Live vaccines seem to be potent immune trainers, and with this new knowledge we may be able to reduce global child mortality by more than a million deaths a year. With smarter use of vaccines, we may also be able to reduce disease and improve child health in wealthy countries.

Christine Stabell Benn is a professor of global health at the University of Southern Denmark. This article originally appeared on The Conversation


Harmful Bacteria Masquerade as Red Blood Cells to Evade the Immune System

Even single cells must sometimes be masters of disguise.

Various types of harmful bacteria, for example, masquerade as human cells to evade the immune system, blanketing their surfaces with molecules that resemble our own. The clever trick effectively gives the pathogens “cloaks of invisibility,” says David Gonzalez, a biochemist and microbiologist at the University of California, San Diego.

Now, Gonzalez and his team have discovered a new form of this microbial mimicry that’s especially macabre. To avoid being snuffed out by the immune system, the bacteria that cause strep throat tear apart red blood cells and then dress themselves in the debris, as reported today in the journal Cell Reports.

When this strategy works, the bacteria, called Group A Streptococcus (group A strep), remain concealed while they wreak havoc on the body, the study’s mouse experiments show. But when a protein in the bacteria responsible for the sanguine disguise is snipped out of the strep genome, the microbes are left exposed, allowing the immune system to attack the pathogens and prevent a potentially deadly infection.

Understanding the biology behind group A strep’s bloody disappearing act might aid the search for new drugs that “uncloak the bacteria so they can be effectively cleared or killed,” says Martina Sanderson-Smith, a molecular microbiologist at the University of Wollongong in Australia who wasn’t involved in the study. “This is an example of discovery science at its best.”

Among pathogens, group A strep is something of a Swiss Army knife. These versatile microbes can colonize the skin, throat, genitals and more, and they infect hundreds of millions of people each year. Many infections don’t progress further than an annoying rash or sore throat, but under more dire circumstances, the bacteria can threaten lives with conditions like rheumatic fever, toxic shock syndrome or flesh-eating disease.

A microbiologist at the Max-Planck-Institute for Infection Biology prepares a bacterial colony of the strain Streptococcus pyogenes, the primary species in group A strep, on a blood agar plate. (Wolfgang Kumm / Picture Alliance via Getty Images)

Though antibiotics against group A strep exist, resistance to some drugs is growing among strains worldwide, and no vaccines are commercially available. Finding new treatments to combat these pathogens, Gonzalez says, could prevent some of the 500,000-plus deaths they cause annually.

Much of how group A strep manages to outsmart the body’s defenses remains mysterious. To better understand the bacteria’s elusive ways, Gonzalez and his lab have spent the past few years studying the suite of molecules produced by the pathogen during infection. Some of these molecules stick to red blood cells, including a handful of proteins that can rip the cells to shreds.

But when the researchers used nanoparticles coated with pieces of blood cells as bait, they snared a new protein called S protein. Instead of tearing blood cells apart, this molecule allowed the bacteria to cling to the pieces left behind.

At first, the seemingly innocuous stickiness of S protein baffled Gonzalez and his team. But they soon realized it might allow the bacteria to pass as the very cells they’d destroyed—the microscopic equivalent of wolves in sheep’s clothing.

The deception is an unusual tactic, but an effective one, says co-first author Anaamika Campeau, a biochemist in Gonzalez’s lab. To hide any features that might incriminate group A strep as foreign invaders, the microbes plaster themselves with pieces of cells the immune system sees all the time and knows not to attack, she explains. “Once we kind of came to that idea, it all sort of fell into place.”

The interaction between group A strep and red blood cells was so strong that the bacteria turned bright crimson when plopped into solutions of human blood. Immune cells, flummoxed by the bloody disguise, largely failed to capture and kill the would-be invaders.

When the researchers generated a mutant strain of the bacteria that couldn’t make S protein, however, it struggled to disguise itself, turning only faintly pink in the presence of blood. The modified pathogens didn’t fool the immune cells, which quickly gobbled up their targets.

Normal group A strep (right) turn bright red when they’re mixed with red blood cells, disguising themselves as the blood cells. Group A strep missing S protein (middle) are only faintly pink. A strain with S protein added back (right) look normal. (Wierzbicki et al. / Cell Reports 2019)

To test the potency of S protein’s evasive effects, the researchers then injected each of the two bacterial strains into mice. While nearly all the animals infected with typical group A strep rapidly lost weight and died, every mouse that got the mutant microbes survived and remained at a healthy size.

The difference was so striking that, at first, Gonzalez and his team were certain they’d made a mistake. But even with more than the lethal dose of mutant bacteria, he says, “the mice were still just as happy as can be.”

Microbes mimicking host cells isn’t a new biological trick, says Tiara Pérez Morales, a molecular microbiologist at Benedictine University who wasn’t involved in the study. But the new study puts a plot twist on an old story. “They’re putting on a costume and pretending they’re red blood cells,” she says. “I don’t think I can think of anything else like it.”

The loss of S protein so severely hamstrings the bacteria that the molecule could be an appealing target for new drugs in the future, Sanderson-Smith says. Blocking the protein’s activity during infection would essentially leave the bacteria in the buff, helping immune cells identify and destroy the pathogens.

A graphical abstract of pathogen Group A Streptococcus camouflaged as red blood cells. (Dorota Wierzbicki)

Gonzalez hopes that S-protein-based treatments will go beyond simply unmasking group A strep. After receiving a hefty dose of the mutant bacteria, mice began to churn out immune proteins—an indication, he says, that the altered strain had alerted the body to its presence without causing it serious harm. The microbes, it seemed, had become a living vaccine.

The team then conducted a final experiment, dosing mice with either the mutant bacteria or a saline solution before reinfecting them with normal group A strep three weeks later. While 90 percent of the animals given saline died within ten days, seven out of the eight mice that had first been exposed to the mutant strain pulled through.

“That was exciting to see,” says Pérez Morales, adding that the findings could prove especially significant if they can be repeated in other members of the Streptococcus genus, which includes several other pathogens that appear to also make S protein.

But Pérez Morales and Sanderson-Smith caution that a lot more needs to happen before human vaccination can be considered. Microbes and the immune cells they parry with are extremely complex and ever-evolving, and what works in mice doesn’t always translate into people. Other vaccine candidates have shown promise over the years, but they’ve encountered several hurdles that have kept them out of the clinic.

Still, as the issue of antibiotic resistance continues to balloon worldwide, this study highlights the importance of taking creative new approaches to treatment. “We need alternatives,” Pérez Morales says. “We can’t just keep hitting this problem with antibiotics.”


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