Em formação

Rx reversível A a B - Biologia

Rx reversível A a B - Biologia


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Rx reversível A a B

Biologia Celular. Depleção reversível do centríolo com um inibidor de polo-like quinase 4

Centríolos são organelas antigas que constroem centrossomas, os principais centros organizadores de microtúbulos das células animais. Centrossomas extras são uma característica comum das células cancerosas. Para investigar a importância dos centrossomas na proliferação de células normais e cancerosas, desenvolvemos a centrinona, um inibidor reversível da quinase 4 semelhante a Polo (Plk4), uma proteína quinase serina-treonina que inicia a montagem do centríolo. O tratamento com centrinona causou depleção do centrossoma em células humanas e outras células de vertebrados. A perda de centrossomo irreversivelmente prendeu células normais em um estado G1 semelhante à senescência por um mecanismo dependente de p53 que era independente de dano ao DNA, estresse, sinalização de Hipopótamo, duração mitótica estendida ou erros de segregação. Em contraste, as linhas de células cancerosas com números normais ou amplificados do centrossoma podem proliferar indefinidamente após a perda do centrossoma. Após a eliminação da centrinona, cada linha de células cancerosas retornou a um "ponto de ajuste" de número centrossoma intrínseco. Assim, as células com mutações associadas ao câncer diferem fundamentalmente das células normais em sua resposta à perda do centrossoma.

Copyright © 2015, Associação Americana para o Avanço da Ciência.

Bonecos

Centrinone é um Plk4 seletivo ...

A centrinona é um inibidor seletivo de Plk4 que depleta reversivelmente os centríolos das células. (UMA)…

As células transformadas proliferam indefinidamente em ...

As células transformadas proliferam indefinidamente na ausência de centrossomas. (A) Curvas de proliferação de ...

A perda centrossômica aciona um dependente de p53 ...

A perda de centrossomo desencadeia uma parada dependente de p53 em células normais. (A) Centro- algum número ...

O G irreversível 1 prender prisão…

O G irreversível 1 parada após a perda de centrossoma ocorrer por meio de um mecanismo não identificado. ...


Conteúdo

A infecção aguda pelo vírus da hepatite B está associada à hepatite viral aguda, uma doença que começa com problemas gerais de saúde, perda de apetite, náuseas, vômitos, dores no corpo, febre baixa e urina escura e, em seguida, progride para o desenvolvimento de icterícia. A doença dura algumas semanas e depois melhora gradualmente na maioria das pessoas afetadas. Algumas pessoas podem ter uma forma mais grave de doença hepática conhecida como insuficiência hepática fulminante e podem morrer como resultado. A infecção pode ser totalmente assintomática e pode passar despercebida. [16]

A infecção crônica pelo vírus da hepatite B pode ser assintomática ou estar associada a uma inflamação crônica do fígado (hepatite crônica), levando à cirrose por um período de vários anos. Este tipo de infecção aumenta dramaticamente a incidência de carcinoma hepatocelular (câncer de fígado HCC). Em toda a Europa, as hepatites B e C causam aproximadamente 50% dos carcinomas hepatocelulares. [17] [18] Portadores crônicos são incentivados a evitar o consumo de álcool, pois isso aumenta o risco de cirrose e câncer de fígado. O vírus da hepatite B tem sido associado ao desenvolvimento de glomerulonefrite membranosa (MGN). [19]

Os sintomas fora do fígado estão presentes em 1–10% das pessoas infectadas pelo VHB e incluem síndrome semelhante à doença do soro, vasculite necrosante aguda (poliarterite nodosa), glomerulonefrite membranosa e acrodermatite papular da infância (síndrome de Gianotti-Crosti). [20] [21] A síndrome semelhante à doença do soro ocorre no quadro de hepatite B aguda, geralmente precedendo o início da icterícia. [22] As características clínicas são febre, erupção cutânea e poliarterite. Os sintomas geralmente diminuem logo após o início da icterícia, mas podem persistir durante a hepatite B aguda. [23] Cerca de 30–50% das pessoas com vasculite necrosante aguda (poliarterite nodosa) são portadores do VHB. [24] A nefropatia associada ao VHB foi descrita em adultos, mas é mais comum em crianças. [25] [26] A glomerulonefrite membranosa é a forma mais comum. [23] Outros distúrbios hematológicos imunomediados, como crioglobulinemia mista essencial e anemia aplástica, foram descritos como parte das manifestações extra-hepáticas da infecção por HBV, mas sua associação não é tão bem definida, portanto, provavelmente não devem ser considerados etiologicamente ligados para HBV. [23]

Edição de transmissão

A transmissão do vírus da hepatite B resulta da exposição a sangue infeccioso ou fluidos corporais contendo sangue. É 50 a 100 vezes mais infeccioso do que o vírus da imunodeficiência humana (HIV). [27] As possíveis formas de transmissão incluem contato sexual, [28] transfusões de sangue e transfusão com outros hemoderivados humanos, [29] reutilização de agulhas e seringas contaminadas [30] e transmissão vertical de mãe para filho (TMF) durante parto. Sem intervenção, uma mãe que é positiva para HBsAg tem um risco de 20% de transmitir a infecção para seu filho no momento do nascimento. Esse risco chega a 90% se a mãe também for positiva para HBeAg. O VHB pode ser transmitido entre membros da família dentro de casa, possivelmente pelo contato de pele não intacta ou membrana mucosa com secreções ou saliva contendo VHB. [31] No entanto, pelo menos 30% dos casos de hepatite B relatados entre adultos não podem ser associados a um fator de risco identificável. [32] A amamentação após a imunoprofilaxia adequada não parece contribuir para a transmissão vertical do HBV. [33] O vírus pode ser detectado em 30 a 60 dias após a infecção e pode persistir e evoluir para hepatite B crônica. O período de incubação do vírus da hepatite B é de 75 dias em média, mas pode variar de 30 a 180 dias. [34]

Virology Edit

Edição de Estrutura

O vírus da hepatite B (HBV) é um membro da família dos hepadnavírus. [35] A partícula do vírus (vírion) consiste em um envelope lipídico externo e um núcleo de nucleocapsídeo icosaédrico composto de proteína central. Esses vírions têm 30–42 nm de diâmetro. O nucleocapsídeo envolve o DNA viral e uma DNA polimerase que possui atividade de transcriptase reversa. [36] O envelope externo contém proteínas embutidas que estão envolvidas na ligação viral e na entrada em células suscetíveis. O vírus é um dos menores vírus animais com envelope. Os vírions de 42 nm, que são capazes de infectar células do fígado conhecidas como hepatócitos, são chamados de "partículas de Dane". [37] Além das partículas dinamarquesas, corpos filamentosos e esféricos sem núcleo podem ser encontrados no soro de indivíduos infectados. Essas partículas não são infecciosas e são compostas pelo lipídio e pela proteína que faz parte da superfície do vírion, que é chamada de antígenos de superfície (HBsAg), e é produzida em excesso durante o ciclo de vida do vírus. [38]

Edição de Genoma

O genoma do HBV é feito de DNA circular, mas é incomum porque o DNA não é totalmente de fita dupla. Uma extremidade da fita de comprimento total está ligada à DNA polimerase viral. O genoma tem 3020-3320 nucleotídeos de comprimento (para a fita completa) e 1700-2800 nucleotídeos de comprimento (para a fita curta). [39] O sentido negativo (não codificador) é complementar ao mRNA viral. O DNA viral é encontrado no núcleo logo após a infecção da célula. O DNA parcialmente de fita dupla é processado totalmente de fita dupla pela conclusão da fita (+) sentido e remoção de uma molécula de proteína da fita (-) sentido e uma sequência curta de RNA da fita (+) sentido. As bases não codificantes são removidas das extremidades da fita de sentido (-) e as extremidades são unidas novamente. Existem quatro genes conhecidos codificados pelo genoma, chamados C, X, P e S. A proteína do núcleo é codificada pelo gene C (HBcAg), e seu códon de início é precedido por um códon de início AUG no quadro a montante a partir do qual a proteína pré-core é produzida. O HBeAg é produzido por processamento proteolítico da proteína pré-core. Em algumas cepas raras do vírus conhecidas como mutantes pré-core do vírus da hepatite B, nenhum HBeAg está presente. [40] A DNA polimerase é codificada pelo gene P. O gene S é o gene que codifica o antígeno de superfície (HBsAg). O gene HBsAg é um quadro de leitura aberto longo, mas contém três códons de "início" (ATG) no quadro que dividem o gene em três seções, pré-S1, pré-S2 e S. Por causa dos múltiplos códons de início, polipeptídeos de três tamanhos diferentes chamados de grande (a ordem da superfície para o interior: pré-S1, pré-S2 e S), intermediário (pré-S2, S) e pequeno (S) [41] são produzidos. [42] Há um grupo miristila, que desempenha um papel importante na infecção, na extremidade amino-terminal da parte preS1 da proteína grande (L). [43] Além disso, o terminal N da proteína L tem locais de ligação do vírus e de ligação ao capsídeo. Por causa disso, os terminais N de metade das moléculas da proteína L estão posicionados fora da membrana e a outra metade posicionada dentro da membrana. [44]

A função da proteína codificada pelo gene X não é totalmente compreendida, mas está associada ao desenvolvimento de câncer de fígado. Estimula genes que promovem o crescimento celular e inativa as moléculas reguladoras do crescimento. [45]

Patogênese Editar

O ciclo de vida do vírus da hepatite B é complexo. A hepatite B é um dos poucos pararetrovírus conhecidos: não retrovírus que ainda usam a transcrição reversa em seu processo de replicação. O vírus ganha entrada na célula ligando-se ao NTCP [46] na superfície e sendo endocitado. Como o vírus se multiplica por meio do RNA produzido por uma enzima do hospedeiro, o DNA genômico viral precisa ser transferido para o núcleo da célula por proteínas do hospedeiro chamadas chaperones. O DNA viral parcialmente de fita dupla é então feito de fita dupla completamente por uma polimerase viral e transformado em DNA circular covalentemente fechado (cccDNA). Este cccDNA serve como um molde para a transcrição de quatro mRNAs virais pela RNA polimerase do hospedeiro. O maior mRNA, (que é mais longo que o genoma viral), é usado para fazer as novas cópias do genoma e para fazer a proteína do núcleo do capsídeo e a DNA polimerase viral. Esses quatro transcritos virais passam por processamento adicional e formam vírions descendentes que são liberados da célula ou devolvidos ao núcleo e reciclados para produzir ainda mais cópias. [42] [47] O mRNA longo é então transportado de volta ao citoplasma, onde a proteína P do vírion (a DNA polimerase) sintetiza o DNA por meio de sua atividade de transcriptase reversa.

Serótipos e genótipos Editar

O vírus é dividido em quatro sorotipos principais (adr, adw, ayr, ayw) com base em epítopos antigênicos apresentados em suas proteínas de envelope e em oito genótipos principais (A – H). Os genótipos têm uma distribuição geográfica distinta e são usados ​​no rastreamento da evolução e transmissão do vírus. As diferenças entre os genótipos afetam a gravidade da doença, o curso e a probabilidade de complicações e a resposta ao tratamento e, possivelmente, à vacinação. [48] ​​[49] Existem dois outros genótipos I e J, mas eles não são universalmente aceitos em 2015. [50] A diversidade de genótipos não é mostrada igualmente no mundo. Por exemplo, os genótipos A, D e E foram vistos na África predominantemente, enquanto os genótipos B e C são observados na Ásia como amplamente difundidos. [51]

Os genótipos diferem em pelo menos 8% de sua sequência e foram relatados pela primeira vez em 1988, quando seis foram inicialmente descritos (A – F). [52] Dois outros tipos foram descritos desde então (G e H). [53] A maioria dos genótipos agora são divididos em subgenótipos com propriedades distintas. [54]

O vírus da hepatite B interfere principalmente com as funções do fígado, replicando-se nos hepatócitos. Um receptor funcional é o NTCP. [46] Há evidências de que o receptor no vírus da hepatite B de pato intimamente relacionado é a carboxipeptidase D. [55] [56] Os vírions se ligam à célula hospedeira por meio do domínio preS do antígeno de superfície viral e são posteriormente internalizados por endocitose. Os receptores específicos para HBV-preS são expressos principalmente em hepatócitos, no entanto, DNA e proteínas virais também foram detectados em locais extra-hepáticos, sugerindo que receptores celulares para HBV também podem existir em células extra-hepáticas. [57]

Durante a infecção pelo VHB, a resposta imune do hospedeiro causa dano hepatocelular e eliminação viral. Embora a resposta imune inata não desempenhe um papel significativo nesses processos, a resposta imune adaptativa, em particular os linfócitos T citotóxicos específicos para vírus (CTLs), contribui para a maioria das lesões hepáticas associadas à infecção por HBV. Os CTLs eliminam a infecção pelo VHB matando as células infectadas e produzindo citocinas antivirais, que são então usadas para purgar o VHB dos hepatócitos viáveis. [58] Embora o dano hepático seja iniciado e mediado pelos CTLs, as células inflamatórias não específicas do antígeno podem piorar a imunopatologia induzida por CTL, e as plaquetas ativadas no local da infecção podem facilitar o acúmulo de CTLs no fígado. [59]

Os testes, chamados de ensaios, para detecção da infecção pelo vírus da hepatite B envolvem exames de soro ou sangue que detectam antígenos virais (proteínas produzidas pelo vírus) ou anticorpos produzidos pelo hospedeiro. A interpretação desses ensaios é complexa. [60]

O antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) é mais frequentemente usado para rastrear a presença desta infecção. É o primeiro antígeno viral detectável a aparecer durante a infecção. No entanto, no início de uma infecção, esse antígeno pode não estar presente e pode ser indetectável posteriormente na infecção, conforme está sendo eliminado pelo hospedeiro. O vírion infeccioso contém uma "partícula central" que envolve o genoma viral. A partícula central icosaédrica é feita de 180 ou 240 cópias da proteína central, alternativamente conhecida como antígeno central da hepatite B ou HBcAg. Durante esta 'janela' em que o hospedeiro permanece infectado, mas está eliminando o vírus com sucesso, os anticorpos IgM específicos para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc IgM) pode ser a única evidência sorológica da doença. Portanto, a maioria dos painéis de diagnóstico de hepatite B contém HBsAg e anti-HBc total (IgM e IgG). [61]

Logo após o aparecimento do HBsAg, outro antígeno denominado antígeno e da hepatite B (HBeAg) aparecerá. Tradicionalmente, a presença de HBeAg no soro de um hospedeiro está associada a taxas muito mais altas de replicação viral e infecciosidade aumentada; entretanto, as variantes do vírus da hepatite B não produzem o antígeno 'e', ​​portanto, essa regra nem sempre é verdadeira. [62] Durante o curso natural de uma infecção, o HBeAg pode ser eliminado e os anticorpos para o antígeno 'e' (anti-HBe) surgirá imediatamente a seguir. Essa conversão geralmente está associada a um declínio dramático na replicação viral.

Se o hospedeiro for capaz de eliminar a infecção, eventualmente o HBsAg se tornará indetectável e será seguido por anticorpos IgG para o antígeno de superfície da hepatite B e o antígeno central (anti-HBs e anti HBc IgG) [35] O tempo entre a remoção do HBsAg e o aparecimento do anti-HBs é chamado de período de janela. Uma pessoa negativa para HBsAg, mas positiva para anti-HBs, eliminou uma infecção ou foi vacinada anteriormente.

Indivíduos que permanecem HBsAg positivos por pelo menos seis meses são considerados portadores de hepatite B. [63] Os portadores do vírus podem ter hepatite B crônica, que seria refletida por níveis elevados de alanina aminotransferase (ALT) sérica e inflamação do fígado, se estiverem na fase de eliminação imunológica da infecção crônica. Os portadores que soroconverteram para o status HBeAg negativo, em particular aqueles que adquiriram a infecção na idade adulta, têm muito pouca multiplicação viral e, portanto, podem correr pouco risco de complicações de longo prazo ou de transmitir a infecção a outras pessoas. [64] No entanto, é possível que os indivíduos entrem em um "escape imunológico" com hepatite HBeAg-negativa.

Os testes de PCR foram desenvolvidos para detectar e medir a quantidade de DNA do VHB, chamada de carga viral, em amostras clínicas. Esses testes são usados ​​para avaliar o estado de infecção de uma pessoa e monitorar o tratamento. [65] Indivíduos com altas cargas virais apresentam, caracteristicamente, hepatócitos em vidro fosco na biópsia.

Edição de vacina

Vacinas para a prevenção da hepatite B têm sido rotineiramente recomendadas para bebês desde 1991 nos Estados Unidos. [66] Geralmente, a primeira dose é recomendada um dia após o nascimento. [67] A vacina contra hepatite B foi a primeira vacina capaz de prevenir o câncer, especificamente o câncer de fígado. [68]

Método de vacinação de Aakash: A maioria das vacinas é administrada em três doses ao longo de vários dias. Uma resposta protetora à vacina é definida como uma concentração de anticorpo anti-HBs de pelo menos 10 mIU / ml no soro do receptor. A vacina é mais eficaz em crianças e 95 por cento dos vacinados apresentam níveis protetores de anticorpos. Isso cai para cerca de 90% aos 40 anos de idade e para cerca de 75% nas pessoas com mais de 60 anos. A proteção conferida pela vacinação é de longa duração, mesmo depois que os níveis de anticorpos caem abaixo de 10 mIU / ml. Para recém-nascidos de mães HBsAg-positivas: vacina contra hepatite B sozinha, imunoglobulina contra hepatite B sozinha ou a combinação de vacina mais imunoglobulina contra hepatite B, tudo previne a ocorrência de hepatite B. [69] Além disso, a combinação de vacina mais imunoglobulina contra hepatite B é superior à vacina isolada. [69] Essa combinação evita a transmissão do VHB na época do nascimento em 86% a 99% dos casos. [70]

Tenofovir administrado no segundo ou terceiro trimestre pode reduzir o risco de transmissão de mãe para filho em 77% quando combinado com imunoglobulina contra hepatite B e vacina contra hepatite B, especialmente para mulheres grávidas com níveis elevados de DNA do vírus da hepatite B. [71] No entanto, não há evidências suficientes de que a administração isolada de imunoglobulina contra hepatite B durante a gravidez possa reduzir as taxas de transmissão para o recém-nascido. [72] Nenhum ensaio de controle randomizado foi conduzido para avaliar os efeitos da vacina contra hepatite B durante a gravidez para prevenir a infecção infantil. [73]

Todos aqueles com risco de exposição a fluidos corporais, como sangue, devem ser vacinados, se ainda não o fizeram. [66] Testes para verificar a imunização eficaz são recomendados e doses adicionais da vacina são administradas àqueles que não estão suficientemente imunizados. [66]

Em estudos de acompanhamento de 10 a 22 anos, não houve casos de hepatite B entre aqueles com sistema imunológico normal que foram vacinados. Apenas infecções crônicas raras foram documentadas. [74] A vacinação é especialmente recomendada para grupos de alto risco, incluindo: profissionais de saúde, pessoas com insuficiência renal crônica e homens que fazem sexo com homens. [75] [76] [77]

Ambos os tipos de vacina contra hepatite B, a vacina derivada de plasma (PDV) e a vacina recombinante (RV), têm eficácia semelhante na prevenção da infecção tanto em profissionais de saúde quanto em grupos de insuficiência renal crônica. [75] [76] Com uma diferença observada entre o grupo de profissionais de saúde, que a via intramuscular de RV é significativamente mais eficaz em comparação com a via de administração intradérmica de RV. [75]

Outra edição

Na tecnologia de reprodução assistida, a lavagem do esperma não é necessária para homens com hepatite B para prevenir a transmissão, a menos que a parceira não tenha sido vacinada de forma eficaz. [78] Em mulheres com hepatite B, o risco de transmissão de mãe para filho com FIV não é diferente do risco na concepção espontânea. [78]

Aqueles com alto risco de infecção devem ser testados, pois existe um tratamento eficaz para aqueles que têm a doença. [79] Os grupos para os quais o rastreamento é recomendado incluem aqueles que não foram vacinados e um dos seguintes: pessoas de áreas do mundo onde a hepatite B ocorre em mais de 2%, portadores de HIV, usuários de drogas intravenosas, homens que fazem sexo com homens e aqueles que vivem com alguém com hepatite B. [79] O rastreamento durante a gravidez é recomendado nos Estados Unidos. [80]

A infecção aguda por hepatite B geralmente não requer tratamento e a maioria dos adultos elimina a infecção espontaneamente. [81] [82] O tratamento antiviral precoce pode ser necessário em menos de 1% das pessoas, cuja infecção tem um curso muito agressivo (hepatite fulminante) ou que estão imunocomprometidos. Por outro lado, o tratamento da infecção crônica pode ser necessário para reduzir o risco de cirrose e câncer de fígado. Indivíduos cronicamente infectados com alanina aminotransferase sérica persistentemente elevada, um marcador de lesão hepática, e níveis de DNA do VHB são candidatos à terapia. [83] O tratamento dura de seis meses a um ano, dependendo da medicação e do genótipo. [84] A duração do tratamento quando o medicamento é administrado por via oral, entretanto, é mais variável e geralmente mais de um ano. [85]

Embora nenhum dos medicamentos disponíveis possa eliminar a infecção, eles podem impedir a replicação do vírus, minimizando assim os danos ao fígado. Em 2018, havia oito medicamentos licenciados para o tratamento da infecção por hepatite B nos Estados Unidos. Estes incluem medicamentos antivirais lamivudina, adefovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, telbivudina e entecavir e os dois moduladores do sistema imunológico interferon alfa-2a e interferon alfa-2a PEGuilado. Em 2015, a Organização Mundial da Saúde recomendou tenofovir ou entecavir como agentes de primeira linha. [86] Aqueles com cirrose atual são os que mais precisam de tratamento. [86]

O uso de interferon, que requer injeções diárias ou três vezes semanais, foi suplantado pelo interferon PEGuilado de longa ação, que é injetado apenas uma vez por semana. [87] No entanto, alguns indivíduos são muito mais propensos a responder do que outros, e isso pode ser devido ao genótipo do vírus infectante ou à hereditariedade da pessoa. O tratamento reduz a replicação viral no fígado, reduzindo assim a carga viral (a quantidade de partículas virais medida no sangue). [88] A resposta ao tratamento difere entre os genótipos. O tratamento com interferon pode produzir uma taxa de soroconversão do antígeno e de 37% no genótipo A, mas apenas uma soroconversão de 6% no tipo D. O genótipo B tem taxas de soroconversão semelhantes ao tipo A, enquanto o tipo C soroconverte apenas em 15% dos casos. A perda sustentada de antígeno e após o tratamento é

45% nos tipos A e B, mas apenas 25-30% nos tipos C e D. [89]

A infecção pelo vírus da hepatite B pode ser aguda (autolimitada) ou crônica (de longa duração). Pessoas com infecção autolimitada eliminam a infecção espontaneamente dentro de semanas a meses.

As crianças têm menos probabilidade do que os adultos de curar a infecção. Mais de 95% das pessoas que foram infectadas quando adultos ou crianças mais velhas terão uma recuperação completa e desenvolverão imunidade protetora ao vírus. No entanto, isso cai para 30% para crianças mais novas, e apenas 5% dos recém-nascidos que adquirem a infecção de sua mãe ao nascer irão curar a infecção. [90] Essa população tem um risco vitalício de morte de 40% por cirrose ou carcinoma hepatocelular. [87] Daqueles infectados com idade entre um e seis anos, 70% irão curar a infecção. [91]

A hepatite D (HDV) pode ocorrer apenas com uma infecção concomitante de hepatite B, porque o HDV usa o antígeno de superfície do HBV para formar um capsídeo. [92] A coinfecção com hepatite D aumenta o risco de cirrose hepática e câncer de fígado. [93] A poliarterite nodosa é mais comum em pessoas com infecção por hepatite B.

Editar Cirrose

Vários testes diferentes estão disponíveis para determinar o grau de cirrose presente. Elastografia transitória (FibroScan) é o teste de escolha, mas é caro. [86] O índice de proporção da aspartato aminotransferase para plaquetas pode ser usado quando o custo é um problema. [86]

Edição de Reativação

O DNA do vírus da hepatite B permanece no corpo após a infecção e, em algumas pessoas, incluindo aquelas que não têm HBsAg detectável, a doença reaparece. [94] [95] Embora rara, a reativação é observada com mais frequência após o uso de álcool ou drogas, [96] ou em pessoas com imunidade prejudicada. [97] O HBV passa por ciclos de replicação e não replicação. Aproximadamente 50% dos portadores manifestos experimentam reativação aguda. Homens com ALT basal de 200 UL / L têm três vezes mais probabilidade de desenvolver uma reativação do que pessoas com níveis mais baixos. Embora a reativação possa ocorrer espontaneamente, [98] pessoas que se submetem à quimioterapia têm um risco maior. [99] Os medicamentos imunossupressores favorecem o aumento da replicação do VHB, enquanto inibem a função das células T citotóxicas no fígado. [100] O risco de reativação varia, dependendo do perfil sorológico, aqueles com HBsAg detectável no sangue correm o maior risco, mas aqueles com apenas anticorpos para o antígeno central também estão em risco. A presença de anticorpos contra o antígeno de superfície, considerados marcadores de imunidade, não impede a reativação. [99] O tratamento com medicamentos antivirais profiláticos pode prevenir a morbidade grave associada à reativação da doença VHB. [99]

Pelo menos 391 milhões de pessoas, ou 5% da população mundial, tinham infecção VHB crônica em 2017. [5] Enquanto outros 145 milhões de casos de infecção VHB aguda ocorreram naquele ano. [5] As prevalências regionais variam de cerca de 6% na África a 0,7% nas Américas. [102]

As vias de infecção incluem a transmissão vertical (por exemplo, durante o parto), a transmissão horizontal no início da vida (picadas, lesões e hábitos sanitários) e a transmissão horizontal em adultos (contato sexual, uso de drogas intravenosas). [103]

O principal método de transmissão reflete a prevalência de infecção VHB crônica em uma determinada área. Em áreas de baixa prevalência, como os Estados Unidos e a Europa Ocidental, o abuso de drogas injetáveis ​​e o sexo desprotegido são os métodos principais, embora outros fatores também possam ser importantes. [104] Em áreas de prevalência moderada, que incluem Europa Oriental, Rússia e Japão, onde 2–7% da população está cronicamente infectada, a doença é predominantemente disseminada entre crianças. Em áreas de alta prevalência, como China e Sudeste Asiático, a transmissão durante o parto é mais comum, embora em outras áreas de alta endemicidade, como a África, a transmissão durante a infância seja um fator significativo. [105] A prevalência de infecção VHB crônica em áreas de alta endemicidade é de pelo menos 8%, com prevalência de 10–15% na África / Extremo Oriente. [106] Em 2010, a China tinha 120 milhões de pessoas infectadas, seguida pela Índia e Indonésia com 40 milhões e 12 milhões, respectivamente. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 600.000 pessoas morrem todos os anos devido à infecção. [107]

Nos Estados Unidos, cerca de 19.000 novos casos ocorreram em 2011, uma queda de quase 90% em relação a 1990. [66]

O vírus da hepatite B infectou humanos pelo menos desde a Idade do Bronze. [108] [109] A evidência foi obtida de restos humanos de 4.500 anos de idade. [109] De acordo com o estudo de 2018, os genomas virais obtidos por sequenciamento shotgun tornaram-se os mais antigos já recuperados de amostras de vertebrados. [109] Também foi descoberto que algumas cepas virais de hepatite antigas ainda infectam humanos, enquanto outras se extinguiram. [109] Isso refutou a crença de que a hepatite B se originou no Novo Mundo e se espalhou para a Europa por volta do século XVI. [109] Outro estudo de 2018 dos restos mortais de uma criança mumificada encontrado na Basílica de San Domenico Maggiore em Nápoles concluiu que a criança, que viveu no século 16, tinha uma forma de HBV e que o vírus estava intimamente relacionado com variantes modernas. [110] Estudos genômicos, entretanto, confirmam uma origem mais antiga em humanos. Um subgenótipo C4 da hepatite B particular está presente nos aborígenes australianos, e em nenhum outro lugar no sudeste da Ásia, sugerindo uma origem antiga de até 50.000 anos. [111] [112] Outros estudos confirmaram que o vírus estava presente em humanos há 40.000 anos e se espalhou com eles. [113]

O registro mais antigo de uma epidemia causada pelo vírus da hepatite B foi feito por Lurman em 1885. [114] Um surto de varíola ocorreu em Bremen em 1883 e 1.289 funcionários do estaleiro foram vacinados com linfa de outras pessoas. Depois de várias semanas, e até oito meses depois, 191 dos trabalhadores vacinados adoeceram com icterícia e foram diagnosticados como portadores de hepatite sérica. Outros funcionários que foram inoculados com diferentes lotes de linfa permaneceram saudáveis. O artigo de Lurman, agora considerado um exemplo clássico de um estudo epidemiológico, provou que a linfa contaminada foi a fonte do surto. Posteriormente, numerosos surtos semelhantes foram relatados após a introdução, em 1909, de agulhas hipodérmicas que eram usadas e, mais importante, reutilizadas, para administrar Salvarsan para o tratamento da sífilis.

O maior surto de hepatite B da história foi a infecção de 330.000 soldados americanos entre 1941 e 1942, causando o desenvolvimento de icterícia em 50.000. [115] Não divulgado ao público até 1987, isso foi rastreado pelo serviço de saúde pública dos EUA a uma vacina contra a febre amarela contaminada feita de soro humano de um portador crônico. A vacina contra a febre amarela contaminada foi desenvolvida por Eugen Haagen enquanto fazia parte de uma bolsa de pesquisa da Fundação Rockefeller na cidade de Nova York em 1937. [116] Hagen viria a se tornar um virologista líder na Alemanha nazista. A pesquisa sobre a epidemia americana e o modelo da doença da hepatite B foi realizada clandestinamente para evitar um escândalo e se desenvolveu em uma corrida secreta da Guerra Fria com a União Soviética para consertar o problema de contaminação do vírus da hepatite B com a vacina contra febre amarela. A partir de 1942, o Dr. W. Paul Havens, Jr. conduziu uma série de experimentos antiéticos em prisioneiros e pacientes em instituições mentais, expondo-os intencionalmente à hepatite, permitindo-lhes diferenciar a hepatite A da hepatite B. [117] Simultaneamente, médicos nazistas, incluindo Hagen forçaram prisioneiros de campos de concentração (incluindo crianças) a comer material raspado de estômagos de pessoas que amarelaram por causa de uma doença hepática que eles determinaram não ter hepatite A. Quando os prisioneiros subsequentemente adoeceram com icterícia, os médicos nazistas determinaram que era um novo agente infeccioso. [118] [119]

O vírus não foi descoberto publicamente até 1966, quando Baruch Blumberg, então trabalhando no National Institutes of Health (NIH), descobriu o antígeno da Austrália (mais tarde conhecido como antígeno de superfície da hepatite B, ou HBsAg) no sangue do povo aborígine australiano. [120] Embora houvesse suspeita de um vírus desde a pesquisa publicada por Frederick MacCallum em 1947, [121] David Dane e outros descobriram a partícula do vírus em 1970 por microscopia eletrônica. [122] Em 1971, o FDA emitiu seu primeiro pedido de triagem de suprimento de sangue para bancos de sangue. [123] No início dos anos 1980, o genoma do vírus foi sequenciado. [124]

Em 1973, o Dr. Wolfgang Szmusness, um emigrado polonês / judeu da União Soviética (com uma história que pode ser propaganda da Guerra Fria) colaborou com o Dr. Saul Krugman da Universidade de Nova York para desenvolver uma vacina. Isso foi testado pela primeira vez por Krugman em crianças com retardo mental no Willowbrook Hospital em Staten Island, que uma investigação revelou posteriormente ser um participante frequente em estudos médicos questionáveis. O Dr. Szmuness trabalhou com o Gay Men's Health Project, uma instituição de caridade fragmentada no distrito de Meatpacking, em Manhattan, e foi descoberto que até 50% dos homens gays nos altamente promíscuos "guetos gays" da era pós-Stonewall foram expostos à Hepatite B. [125] Esses homossexuais "fast-track" criaram a população de teste perfeita para um teste rigorosamente projetado da eficácia da vacina, e a política de saúde pública foi adotada para facilitar o experimento da vacina envolvendo 10.000 homens gays (criando um ambiente onde transmissão sexual entre os participantes era provável), como a não aplicação dos códigos de saúde existentes em estabelecimentos como o clube Mineshaft de Nova York, tolerando o uso generalizado de drogas afrodisíacas e impedindo batidas policiais. [126] [127] O teste da vacina também foi repetido em comunidades gays em São Francisco, Los Angeles, Denver, St. Louis e Chicago. [128] The vaccine was approved in 1981, and the trial holds a record for the quickest vaccine to be developed from the identification of the pathogen by traditional means to approval of a vaccine based on a double-blind placebo-controlled trial. [129]

Initial vaccine sales were very slow: US Veteran's Administration expected to give out 90,000 doses to its employees, but only 30,000 doses were taken up by health care workers, who are a main risk group for occupational exposure (needlesticks, etc.). [130] The vaccine was produced from serum of homosexual chronic HBV carriers, and Dr. John Finkbeiner in January 1983 warned it "might be contaminated with a pathogen responsible for the acquired immune deficiency syndrome (AIDS) epidemic." [131] Others believed the vaccine could contribute to AIDS. In 1986, research began on a second generation of vaccines that do not use human serum, and the first vaccine was discontinued in 1990. [123]

World Hepatitis Day, observed 28 July, aims to raise global awareness of hepatitis B and hepatitis C and encourage prevention, diagnosis, and treatment. It has been led by the World Hepatitis Alliance since 2007 and in May 2010, it received global endorsement from the World Health Organization. [132]


Tunable and reversible drug control of protein production via a self-excising degron

An effective method for direct chemical control over the production of specific proteins would be widely useful. We describe small molecule-assisted shutoff (SMASh), a technique in which proteins are fused to a degron that removes itself in the absence of drug, resulting in the production of an untagged protein. Clinically tested HCV protease inhibitors can then block degron removal, inducing rapid degradation of subsequently synthesized copies of the protein. SMASh allows reversible and dose-dependent shutoff of various proteins in multiple mammalian cell types and in yeast. We also used SMASh to confer drug responsiveness onto an RNA virus for which no licensed inhibitors exist. As SMASh does not require the permanent fusion of a large domain, it should be useful when control over protein production with minimal structural modification is desired. Furthermore, as SMASh involves only a single genetic modification and does not rely on modulating protein-protein interactions, it should be easy to generalize to multiple biological contexts.

Bonecos

Small Molecule-Assisted Shutoff (SMASh) concept…

Small Molecule-Assisted Shutoff (SMASh) concept and development. (uma) SMASh concept. Top, a target…

Proteins can be regulated by…

Proteins can be regulated by SMASh tags at either terminus. (uma) SMASh can…

Protein regulation by SMASh-tagging is…

Protein regulation by SMASh-tagging is dose-dependent and reversible. (uma) To test dose-dependent regulation…

SMASh functions on a variety…

SMASh functions on a variety of proteins. (uma) SMASh functions on multimerizing protein,…

SMASh functions in budding yeast.…

SMASh functions in budding yeast. (uma) YFP-SMASh under strong GPD promoter is integrated…

Generation of a drug-controllable “SMAShable”…

Generation of a drug-controllable “SMAShable” measles vaccine virus. (uma) Concept of controlling MeV…


RKS conceived the study, participated in the study design compilation of the contents and critical review of the paper. KRB and JMF were responsible for literature (Medline) search, compilation of the information, drafting and finalizing the paper. AA provided substantial contribution ranging from study idea, design, and critical review of the final paper. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

KRB and JMF were summer interns at the Center for Reproductive Medicine, Glickman Urological & Kidney Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio. RS is the Coordinator of the Center for Reproductive Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland Ohio. AA is the Director of the Center for Reproductive Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland Ohio.


Early retrovirus observations

For many years there existed a paradigm in molecular biology known as the “ central dogma.” This asserted that DNA is first transcribed into RNA, RNA is translated into amino acids, and amino acids assemble into long chains, called polypeptides, that make up proteins—the functional units of cellular life. However, while this central dogma is true, as with many paradigms of biology, important exceptions can be found.

The first important observation opposing the central dogma came in the early 20th century. Two Danish researchers, Vilhelm Ellerman and Oluf Bang, were able to transmit leukemia to six chickens in succession by infecting the first animal with a filterable agent (now known as a virus) and then infecting each subsequent animal with the blood of the preceding bird. At the time, only palpable malignant tumours were understood to be cancers. Therefore, this observation was not linked to a viral-induced malignancy because leukemia was not then known to be a cancer. (At the time, leukemia was thought to be the result of some manner of bacterial infection.)

In 1911 American pathologist Peyton Rous, working at the Rockefeller Institute for Medical Research (now Rockefeller University), reported that healthy chickens developed malignant sarcomas (cancers of connective tissues) when infected with tumour cells from other chickens. Rous investigated the tumour cells further, and from them, he isolated a virus, which was later named Rous sarcoma virus (RSV). However, the concept of infectious cancer drew little support, and, unable to isolate viruses from other cancers, Rous abandoned the work in 1915 and did not return to it until 1934. Decades later the significance of his discoveries was realized, and in 1966—more than 55 years after his first experiment, at the age of 87—Rous was awarded the Nobel Prize for Physiology or Medicine for his discovery of tumour-inducing viruses.


Reversible Rx A to B - Biology

Myopia: A Misunderstood Symptom.

Your eyes aren’t broken. Myopia isn’t a mysterious illness. There is pseudo myopia (a strain symptom), and progressive myopia (a lens-created stimulus). If you take away just one thing from this page, it’s that we look at myopia as a refractive state, and not an “error” or illness. Take a look at this brief video illustration how how your eye’s biology works:

Learn About How Your Eyes Create A Clear Image.

Turning Light Into Image: The Retina.

The retina is in the back of your eyeball. The lens in the front focuses light from far or nearby objects onto the retina. This is where the signal is processed and sent on to the visual cortex in your brain.

Creating Sharp Focus: The Ciliary Body.

To focus light, your eye uses a flexible lens, and a circular muscle (the ciliary). For distance vision the shape of the lens allows the muscle to be relaxed. When you look up close the ciliary becomes tense to change the lens shape to give you clear close-up vision.

Pseudo Myopia: A Muscle Spasm.

The eye isn’t designed to be in close-up focus primarily. Eventually the ciliary muscle spasms from too much time tensioned. When it fails to fully relax, the lens can not entirely return to distance focus. This is when your distance vision becomes blurred, often referred to as pseudo myopia or NITM (near-induced transient myopia).

Myopia is first pseudo myopia, a focusing muscle spasm, from too much close-up use.

Treating Pseudo Myopia: The Lens Approach.

Pseudo myopia is a focusing muscle spasm. The lens in your eye is still in close-up mode, because the focusing muscle failed to relax. You are looking at a distance, but your lens is still shaped for close-up. As a result, distant images don’t focus correctly on your retina. Result, blurred distance vision. Glasses and contact lenses move the focal plane further back in your eye, giving you back clear distance vision.

Lens Prescriptions Have A Side Effect: Progressive Myopia.

Your Eye Adapts To Stimulus.

The human eye by design varies the distance from the lens to the retina, by changing in length (commonly referred to as axial change). Most of us are born with eyes “too short”, making us hyperopic as babies (not seeing clearly up-close). Over time the eye adjusts in length, based on environmental stimulus, to give us clear vision at all distances. Note that this is by optical design, the refractive state we mentioned earlier. Our eyes are working as designed, adapting to stimulus.

Glasses Are “Grow Longer” Stimulus.

Wearing glasses moves the focal plane back further in your eye. While this works in the short term to suppress the myopia symptom, it also creates a stimulus in your eye. Your eye, as designed, is seeking to correct its length according to the new stimulus.

Result: Your Eyes Grow Longer.

This is what is often referred to as lens-induced or progressive myopia.

The Key To Myopia Reversal: Axial Change Goes Both Ways.

That’s a huge, core, central point to the whole topic of myopia reversal. 1) The eye is a stimulus response machine. Myopia is simply a refractive state, not a defect, illness, or “error”. And 2), axial change goes both ways, ie. refractive state will change based on input. This is why you find hundreds of detailed improvement reports here, and it’s all substantiated by clinical science. In as little as 60 minutes human eye axial change based on lens use / focal plane change is distinctly observable (absolutely click that last link for conclusive clinical evidence that refractive state is a biological reality, and “genetic incurable myopia” simply is false.

Question everything. Especially when those who tell you that you’re somehow a genetic failure and “broken”, also sell you a product to “fix you”. There’s a bit of a conflict of interest there, potentially. Read some of the extensive studies below (as well as lots of other clinical science), mull this all over, come to seu próprio conclusions.

Start Here: 4 Steps To Reduce Diopter Dependence

With all that said, here’s a quick video I put together to help walk you through the basic starting steps for recovering your 20/20 eyesight. It’s actually quite simple in principle, though in reality you do need to learn a few things about your eyesight and lens use.

From here you may want to browse the blog’s how-to guides, diopter discussion, explore improvement reports, and check out our Facebook group and private forum. Time to start getting back to 20/20!


Reversible Rx A to B - Biology

Reverse and/or complement DNA sequences. Separate sequences with line returns. Complementarity will follow the IUPAC convention.
IUPAC Degeneracies

BaseNomeBases RepresentedComplementary Base
UMAAdenineUMAT
TThymidineTUMA
vocêUridine(RNA only)você UMA
GGuanidineGC
CCytidineCG
YpYrimidineC TR
RpuRineA GY
SStrong(3Hbonds)G CS*
CWeak(2Hbonds)A TW*
KKetoT/U GM
MaMinoA CK
Bnot AC G TV
Dnot CA G TH
Hnot GA C TD
Vnot T/UA C GB
NDesconhecidoA C G TN
Source: http://hornet.bio.uci.edu/

hjm/projects/tacg/ (no longer online)

* Thanks to Joost Kolkman at Maxygen who pointed out that revcomp(S)=S and revcomp(W)=W in the source above (no longer online), revcomp(S) was W and vice-versa, which is is incorrect. I knew that but hadn't verified.


Topics under Supraventricular Tachycardia

IBM Watson Micromedex

Mayo Clinic Reference

Lenda

Avaliação For ratings, users were asked how effective they found the medicine while considering positive/adverse effects and ease of use (1 = not effective, 10 = most effective).
Atividade Activity is based on recent site visitor activity relative to other medications in the list.
Rx Prescription Only.
OTC Over the Counter.
Rx/OTC Prescription or Over the Counter.
Off-label This medication may not be approved by the FDA for the treatment of this condition.
EUA An Emergency Use Authorization (EUA) allows the FDA to authorize unapproved medical products or unapproved uses of approved medical products to be used in a declared public health emergency when there are no adequate, approved, and available alternatives.
Pregnancy Category
UMA Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters).
B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.
C Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use in pregnant women despite potential risks.
D There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use in pregnant women despite potential risks.
X Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use in pregnant women clearly outweigh potential benefits.
N FDA has not classified the drug.
Controlled Substances Act (CSA) Schedule
M The drug has multiple schedules. The schedule may depend on the exact dosage form or strength of the medication.
você CSA Schedule is unknown.
N Is not subject to the Controlled Substances Act.
1 Has a high potential for abuse. Has no currently accepted medical use in treatment in the United States. There is a lack of accepted safety for use under medical supervision.
2 Has a high potential for abuse. Has a currently accepted medical use in treatment in the United States or a currently accepted medical use with severe restrictions. Abuse may lead to severe psychological or physical dependence.
3 Has a potential for abuse less than those in schedules 1 and 2. Has a currently accepted medical use in treatment in the United States. Abuse may lead to moderate or low physical dependence or high psychological dependence.
4 Has a low potential for abuse relative to those in schedule 3. It has a currently accepted medical use in treatment in the United States. Abuse may lead to limited physical dependence or psychological dependence relative to those in schedule 3.
5 Has a low potential for abuse relative to those in schedule 4. Has a currently accepted medical use in treatment in the United States. Abuse may lead to limited physical dependence or psychological dependence relative to those in schedule 4.
Álcool
X Interacts with Alcohol.

Browse Treatment Options


Medications to Consider

No drugs are approved specifically to treat NAFLD. But there are some medications and supplements you and your doctor may want to discuss.

You may need vaccines to protect you against hepatitis A and B, viruses that can damage your liver. It’s also important to get a flu shot each year.

Some studies have found that vitamin E seemed to improve how well some people’s livers worked, but the science is not settled. If you’re interested in trying this supplement, talk to your doctor first. It may not be safe for everyone, and it has been linked to prostate cancer.

Keep in touch with your doctor about your condition. Researchers are working on new drugs to treat NAFLD, and one of them may be right for you.

Fontes

Mayo Clinic: "Nonalcoholic Fatty Liver Disease."

Johns Hopkins Health Library: "Nonalcoholic Fatty Liver Disease."

Therapeutic Advances in Gastroenterology, March 2010.

U.S. National Library of Medicine: "Orlistat."

University of Michigan Medicine: "Guide to the Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Program."

Journal of Gastroenterology and Hepatology, March 2014.

University of Michigan Medicine: "Non-Alcoholic Fatty Liver Disease."

World Journal of Gastroenterology, published online Sept. 29, 2017.


Assista o vídeo: Regulación de expresion génica Biologia molecular MVZ2 (Dezembro 2022).