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Efeito do 2,3-bisfofoglicerato (2,3-BPG) na hemoglobina

Efeito do 2,3-bisfofoglicerato (2,3-BPG) na hemoglobina


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Quando o 2,3-bisfofoglicerato (2,3-BPG) se liga à hemoglobina, uma pressão parcial de oxigênio mais alta é necessária para provocar cerca de 50% de saturação de oxigênio.

Qual é o significado fisiológico disso e sua base molecular?

Como isso afetaria a curva de dissociação de oxigênio da hemoglobina e alteraria o efeito Bohr?

Nota sobre a edição
Em sua forma original, essa era uma pergunta de múltipla escolha que ficou sem resposta por um ano, possivelmente porque os detratores são muito ruins. Como o tópico que cobre é considerado de interesse geral, foi reformulado como uma pergunta padrão. Para o registro, a pergunta original perguntava qual das seguintes afirmações estava correta: (1) 2,3-BPG nos glóbulos vermelhos faz com que a curva de dissociação de oxigênio se desloque para a esquerda. (2) A ligação do 2,3-BPG à hemoglobina diminui a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. (3) A ligação do 2,3-BPG à hemoglobina reduz o efeito Bohr. (4) Quando o 2,3-BPG está ausente, a oxi-hemoglobina tem menor probabilidade de descarregar oxigênio. A resposta 'correta' foi dada como (2), mas o autor da postagem achou que (4) também estava correta.


A curva de dissociação de oxigênio para hemoglobina (Hb) na ausência e presença de 2,3-BPG é mostrada em (i) abaixo: Pode-se ver que a curva mudou para a direita (MC-1 incorreto) e a afinidade do oxigênio obviamente diminuiu, pois é necessária uma concentração (pressão) maior de oxigênio para atingir o mesmo percentual de saturação (MC-2 correto - e assim é a opção MC-4, tanto quanto eu e @ JM97 podemos ver, concordando com o autor da postagem. MCQs são uma abominação educacional!).

O significado fisiológico disso é considerado em detalhes em minha resposta a outra pergunta, mas, em suma, garante que uma proporção adequada da (menor) quantidade de oxigênio captado na pressão mais baixa nos pulmões seja liberada nos tecidos (3 menos 4, cf. 1ʹ menos 2).

Para abordar a interação entre o efeito do 2,3-BPG e o Efeito Bohr, é necessário considerar as curvas correspondentes para o efeito dos íons de hidrogênio (pH decrescente), mostrado em (ii), acima (ver também minha resposta detalhada a este pergunta). Pode-se ver que o efeito dos íons de hidrogênio é semelhante ao do 2,3-BPG. Esses dois podem ter efeitos independentes (aditivos)? É conhecido a partir de estudos moleculares que eles interagem com e estabilizam a desoxi-hemoglobina em posições diferentes (ver ii, abaixo), e em um modelo do mecanismo alostérico eles podem ser considerados como mudando o equilíbrio do tempo (desoxi-) para o estado relaxado (oxi) da hemoglobina: (i) Diagrama generalizado do equilíbrio alostérico da proteína tetramérica entre o estado relaxado (onde pode ligar substrato / ligante) e o estado tenso. Os efetores negativos favorecem o estado tenso. (ii) Ilustração disso para hemoglobina, onde H+ Os íons protonam His-146 das subunidades β e 2,3-BPG formam pontes iônicas entre as duas subunidades β.

Portanto, parece que o efeito Bohr ainda pode aumentar o efeito 2,3-BPG, mas eu imaginaria que a extensão desse aumento dependeria da posição inicial de equilíbrio, e eu não esperaria que fosse aditivo - posso ser errado. (MC-3 está correto ou não? Dificilmente se pode esperar que um aluno da escola saiba, a menos que ele tenha recebido a resposta 'correta'. Talvez ele deva interpretar a opção como significando "o efeito 2,3-BPG funciona em a direção oposta ao efeito Bohr ”. Agora você pode entender porque eu detesto MCQs.)

Bibliografia

Os diagramas são meus, baseados em várias fontes que usei ao longo dos anos. Para verificar se o que escrevi está correto, o leitor pode desejar verificar qualquer uma das muitas contas online, incluindo as seguintes que têm referências ao material original:


Por que 2/3 DPG aumenta na altitude?

Assim, o principal Função do 2,3-DPG mudança em alta altitude (e também em distúrbios ácido-básicos) é manter a curva de dissociação de oxigênio do sangue humano no (ou perto) de sua posição original. Esta conclusão parece ser válida para o repouso do homem em altitudes até 7000 m.

Também se pode perguntar: qual é a função de 2/3 DPG? e diabos o sangue), dióxido de carbono e 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG um sal nas células vermelhas do sangue que desempenha um Função na liberação de oxigênio da hemoglobina na circulação periférica). Essas substâncias não se ligam à hemoglobina nos locais de ligação do oxigênio.

Da mesma forma, pergunta-se: por que o Bpg aumenta em grandes altitudes?

2,3 Bisfosfoglicerato (2,3-BPG) estabiliza a forma T- (oxigênio tenso não ligado) da hemoglobina, reduzindo assim sua afinidade para se ligar ao oxigênio. 2,3-BPG é considerado elevado em pessoas que vivem em altitudes elevadas. No entanto, o conteúdo de hemoglobina também aumenta de modo a superior quantidades de oxigênio podem ser capturadas.

Como a altitude afeta seu corpo?

Nas primeiras horas de altitude exposição, a perda de água também aumenta, o que pode resultar em desidratação. Altitude também pode aumentar sua metabolismo enquanto suprime sua apetite, o que significa que você terá que comer mais do que gostaria para manter um equilíbrio de energia neutro.


Onde o Bpg se liga à hemoglobina?

Veja a resposta completa para sua pergunta aqui. Da mesma forma, a que Bpg se vincula?

Glicólise e gliconeogênese 2,3-BPG se liga a a subunidade beta do estado T (tenso) da hemoglobina, desoxihemoglobina, a forma menos ativa. A maior afinidade de 2,3-BPG para hemoglobina em comparação com oxihemoglobina permite que a hemoglobina oxigenada libere seu oxigênio para tecidos necessitados, como os pulmões.

Além do mais, quantas moléculas de Bpg se ligam à hemoglobina? 2, O 3-BPG liga-se à hemoglobina no centro do tetrâmero para estabilizar o estado T (por exemplo, nos tecidos musculares).

Em relação a isso, onde o CO2 se liga à hemoglobina?

Segundo, dióxido de carbono pode ligar às proteínas plasmáticas ou posso entrar nas células vermelhas do sangue e ligar-se à hemoglobina. Este formulário transporta cerca de 10 por cento do dióxido de carbono. Quando dióxido de carbono se liga à hemoglobina, uma molécula chamada carbaminohemoglobina é formada. Obrigatório do dióxido de carbono para hemoglobina é reversível.

Como 2/3 bpg afeta a hemoglobina?

O acúmulo de 2,3-BPG diminui a afinidade de hemoglobina para o oxigênio. Em tecidos com alta demanda energética, o oxigênio é rapidamente consumido, o que aumenta a concentração de H + e dióxido de carbono. Através do Bohr efeito, hemoglobina é induzido a liberar mais oxigênio para suprir as células que precisam dele.


Reprogramação metabólica adaptativa de eritrócitos sob hipóxia fisiológica e patológica

Objetivo da revisão: O eritrócito é o tipo de célula mais abundante em nosso corpo, atuando tanto como portador / distribuidor quanto como sensor de oxigênio (O2). A capacidade de entrega de O2 aos eritrócitos é regulada com precisão por um controle metabólico sofisticado. Nos últimos anos, a triagem metabólica humana imparcial e robusta e os estudos genéticos em camundongos avançaram na pesquisa eritróide, revelando o papel diferencial da reprogramação metabólica hipóxica de eritrócitos em indivíduos normais em grandes altitudes e pacientes enfrentando hipóxia, como doença falciforme (SCD) e doença renal crônica (CKD). Aqui, resumimos o progresso recente e destacamos as possibilidades terapêuticas potenciais.

Descobertas recentes: Estudos iniciais mostraram que o CD73 solúvel elevado (sCD73, converte AMP em adenosina) resulta em aumento da adenosina circulante que ativa o receptor de adenosina A2B (ADORA2B). A sinalização através deste eixo é reforçada em cooperação pela síntese eritrocitária específica de esfingosina-1-fosfato (S1P). Em última análise, esses mecanismos promovem a geração de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), um modulador alostérico específico de eritrócitos que diminui a afinidade de ligação de hemoglobina - O2 e, assim, induz a Hb falciforme desoxigenada (desoxigenada HbS), polimerização de desoxiHbS , falcização, inflamação crônica e dano tecidual na SCD. Semelhante à SCD, a adenosina plasmática e a S1P eritrocitária são elevadas em humanos em ascensão a grandes altitudes. Em grandes altitudes, esses dois metabólitos são benéficos para induzir a reprogramação metabólica dos eritrócitos e a síntese de 2,3-BPG e, assim, aumentar a oferta de O2 para neutralizar o dano ao tecido hipóxico. Estudos de acompanhamento mostraram que o transportador de nucleosídeo equilibrador de eritrócitos 1 (eENT1) é um componente celular purinérgico chave que controla a adenosina plasmática em humanos em grandes altitudes e camundongos sob hipóxia e está subjacente à elevação mais rápida e superior da adenosina plasmática após a re-ascensão devido à hipóxia anterior -degradação induzida de eENT1. Estudos mais recentes demonstraram o papel benéfico da produção de 2,3-BPG mediada por ADORA2B nos eritrócitos na DRC.

Resumo: Tomados em conjunto, esses achados revelaram o papel diferencial da reprogramação metabólica hipóxica de eritrócitos em humanos normais em grandes altitudes e pacientes com DRC vs. pacientes com DF e sugerem imediatamente terapias diferenciais e de precisão para neutralizar a hipóxia entre esses grupos.


O efeito da carga de fosfato nos níveis de 2,3-bisfosfoglicerato eritrocitário

Fundo: A suplementação de fosfato tem sido usada em um esforço para melhorar o desempenho atlético, aumentando os níveis de 2,3-bisfosfoglicerato nos eritrócitos ([2,3-BPG]) e, portanto, melhorar a liberação de oxigênio da hemoglobina. Os efeitos alegados da carga de fosfato sobre o desempenho do exercício e eritrócitos [2,3-BPG] são inconsistentes, e a base de qualquer mudança em [2,3-BPG] é desconhecida.

Métodos: Analisamos a concentração plasmática de fosfato inorgânico ([P (i)]) e eritrócitos [P (i)] e [2,3-BPG] em amostras de sangue venoso de 12 indivíduos saudáveis. Nós reexaminamos um subconjunto de cinco desses indivíduos após 7 dias de carregamento de fosfato.

Resultados: Houve correlações positivas significativas entre plasma [P (i)] e eritrócitos [P (i)] (r (2) = 0,51, p = 0,009) e entre eritrócitos [P (i)] e [2,3-BPG] (r (2) = 0,68, p & lt0,001). Após o carregamento de fosfato, houve um aumento de 30% no plasma [P (i)] (1,02 +/- 0,22 a 1,29 +/- 0,15 mmol / l (média +/- SD), p = 0,03) e um aumento de 25% em eritrócito [2,3-BPG] (6,77 +/- 1,12 a 9,11 +/- 1,87 mmol / l de células, p = 0,03). Não há relação entre [2,3-BPG] e plasma [P (i)].

Conclusões: A carga de fosfato aumenta os reservatórios de fosfato tanto no plasma quanto nos eritrócitos e o aumento no [2,3-BPG] é provavelmente uma consequência do aumento na célula [P (i)].


Oxigenação da hemoglobina na presença de 2,3-difosfoglicerato. Efeito da temperatura, pH, força iônica e concentração de hemoglobina

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Observação: Em vez de um resumo, esta é a primeira página do artigo.


Hemoglobina

Função, metabolismo e regulação de fosfatos orgânicos em eritrócitos

2,3-DPG, ATP, hexafosfato de inositol (IHP) e outros fosfatos orgânicos ligam-se à hemoglobina e diminuem sua afinidade pelo oxigênio. O IHP, o principal fosfato orgânico nos eritrócitos aviários, é o mais carregado negativamente desses compostos e se liga mais fortemente, entretanto, não é encontrado nas hemácias humanas.

Os níveis de 2,3-DPG nos eritrócitos ajudam a regular a oxigenação da hemoglobina (Figura 28-7). Descarregamento de oxigênio no PO2 nos capilares dos tecidos é aumentada por 2,3-DPG, e pequenas mudanças em sua concentração podem ter efeitos significativos na liberação de oxigênio. No pH prevalecente no eritrócito, a carga líquida na molécula de 2,3-DPG é −5. O local de ligação entre os dois β cadeias de hemoglobina contém oito cadeias laterais de resíduos de aminoácidos carregadas positivamente contribuídas pelo Va11, His2, Lys82 e His143 de cada cadeia (Figura 28-8). Esses resíduos são altamente conservados nas hemoglobinas de mamíferos, indicando sua importância para a função normal da hemoglobina. Em mamíferos placentários, o feto recebe seu oxigênio por difusão da circulação materna, através da placenta, para a circulação fetal. Para garantir que o fluxo de oxigênio seja adequado, o gradiente de pressão da mãe para o feto é aumentado, aumentando a afinidade da hemoglobina fetal pelo oxigênio. Isso diminui a pressão parcial de oxigênio na circulação fetal, aumentando assim a taxa de difusão transplacentária.

FIGURA 28-7. Efeito do 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-DPG) na curva de saturação de oxigênio da hemoglobina. Observe que 2,3-DPG diminui a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.

FIGURA 28-8. Representação esquemática das cadeias laterais do β subunidades da hemoglobina humana que participam da ligação ao 2,3-DPG. A cavidade de ligação é forrada com oito cargas positivas (quatro de cada β subunidade) que reagem com cinco cargas negativas em 2,3-DPG. A hemoglobina fetal se liga 2,3-DPG com muito menos força do que a hemoglobina materna, porque seu γ correntes (a contraparte de β-cadeias) contêm Ser em γl43 no lugar dele em βl43.

Diferentes espécies aumentam a difusão transplacentária de maneiras diferentes. Em humanos e outros primatas, a hemoglobina adulta contém dois α e dois β cadeias, enquanto a hemoglobina fetal tem dois α e dois γ correntes. Embora as sequências de aminoácidos de β e γ cadeias são semelhantes, eles diferem na posição 143, que faz parte do sítio de ligação 2,3-DPG. No γ cadeia, Hisl43 é substituído por Ser, reduzindo assim a carga no local de ligação 2,3-DPG de +8 para +6. Assim, 2,3-DPG liga-se menos fortemente à hemoglobina fetal, a afinidade do oxigênio da qual é, portanto, aumentada em relação à de HbA na mesma concentração de 2,3-DPG. Assim, os eritrócitos em primatas fetais, apesar de apresentarem concentrações de 2,3-DPG iguais às dos eritrócitos adultos, apresentam maior afinidade pelo oxigênio do que as hemácias maternas, permitindo o transporte de oxigênio materno para o fetal.

Em outros mamíferos, incluindo cavalo, cachorro, porco e cobaia, a hemoglobina fetal não é estruturalmente diferente da hemoglobina adulta e a difusão transplacentária é facilitada por uma concentração reduzida de 2,3-DPG nos eritrócitos fetais. Em ruminantes, a hemoglobina não se liga 2,3-DPG porque o β as correntes estão muito distantes. No entanto, a hemoglobina fetal em ruminantes tem uma afinidade maior pelo oxigênio do que a hemoglobina adulta devido a outras diferenças estruturais. Essas três soluções diferentes para o problema da necessidade de transferência de oxigênio para o feto são um exemplo de evolução convergente.

Em humanos, o 2,3-DPG é o composto de fosfato mais abundante nas hemácias. Sua concentração é de 5 mmol / L, aproximadamente a mesma do tetrâmero de hemoglobina. A concentração de ATP também é alta, 1,3 mmol / L. Embora o ATP tenha aproximadamente a mesma afinidade para a hemoglobina que o 2,3-DPG, ele tem pouco efeito sobre a afinidade do oxigênio porque está presente principalmente como ATP-Mg 2+, que se liga fracamente à hemoglobina. 2,3-DPG é formado pelo rearranjo de 1,3-bisfosfoglicerato, um intermediário na glicólise (Capítulo 13). O rearranjo, catalisado pela bisfosfoglicerato mutase, requer 3-fosfoglicerato como cofator e é estimulado alostericamente por 2-fosfoglicerato (Figura 28-9). O fosfato inorgânico parece ser um modificador alostérico negativo. 2,3-DPG também é um cofator para a fosfoglicerato mutase da glicólise. A bisfosfoglicerato fosfatase converte 2,3-DPG em 3-fosfoglicerato. Padrões eletroforéticos e cromatográficos idênticos e copurificação das duas atividades sugerem que os sítios catalíticos para bisfosfoglicerato mutase e fosfatase podem residir na mesma proteína. Esta hipótese é apoiada pelo relato de um indivíduo com uma concentração intraeritrocítica extremamente baixa de 2,3-DPG cujos glóbulos vermelhos não tinham atividades bisfosfoglicerato mutase e fosfatase. Traços de 2,3-DPG estavam presentes para atuar como cofator para a fosfoglicerato mutase e permitir o prosseguimento da glicólise. A deficiência de 2,3-DPG diminuiu o fornecimento de oxigênio aos tecidos e produziu uma eritrocitose leve. Não houve hemólise e o distúrbio era clinicamente silencioso. Pacientes com deficiência de piruvato quinase apresentam níveis acima do normal de 2,3-DPG, enquanto aqueles com deficiência de hexoquinase apresentam níveis abaixo do normal. Respostas eritropoiéticas apropriadas são observadas em ambos os tipos (veja abaixo). A concentração de 2,3-DPG nas hemácias pode ser alterada em 15-25% em menos de 12 horas. Os mecanismos mais prováveis ​​envolvidos estão resumidos a seguir.

FIGURA 28-9. Formação de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-DPG) em eritrócitos. A formação de 2,3-DPG ocorre como um shunt da via principal da glicólise, e a energia livre é usada que de outra forma teria sido empregada na formação de ATP. ⊕ Modificador alostérico positivo ⊖ modificador alostérico negativo Peu, fosfato inorgânico.

A ligação de 2,3-DPG à desoxihemoglobina diminui a quantidade de 2,3-DPG livre disponível para participação em outras reações e causa aumento da síntese de 2,3-DPG às custas de 1,3-bisfosfoglicerato. Uma diminuição na saturação de oxigênio da hemoglobina pode agir da mesma maneira.

O pH intraeritrocítico afeta a concentração de 2,3-DPG. Uma diminuição no pH aumenta a quantidade de 2,3-DPG ligado, aumentando a concentração de desoxiemoglobina, que atua como descrito no parágrafo anterior. Um aumento no pH estimula a glicólise, que tende a aumentar a concentração de todos os intermediários glicolíticos, incluindo 2,3-DPG. Uma diminuição do pH dentro da faixa fisiológica também diminui a atividade da bisfosfoglicerato mutase e aumenta a atividade da bisfosfoglicerato fosfatase.

Conforme os eritrócitos envelhecem na Vivo, sua afinidade com o oxigênio aumenta. A concentração de 2,3-DPG em eritrócitos jovens é maior do que em eritrócitos antigos. Isso pode refletir uma mudança geral na atividade da bisfosfoglicerato mutase e da fosfatase. Como os eritrócitos são incapazes de sintetizar proteínas, as enzimas inativadas não podem ser substituídas.

Também pode haver controle genético sobre os níveis de 2,3-DPG. A concentração de ATP nos eritrócitos está sob controle hereditário e, em ratos encapuzados, os níveis de ATP e 2,3-DPG parecem ser geneticamente influenciados. No entanto, esse achado pode não ter importância na produção de mudanças adaptativas rápidas e de curto prazo.

Esses processos são controles de etapa final que influenciam diretamente as concentrações de 2,3-DPG. Os estímulos primários que desencadeiam essas etapas finais incluem o seguinte:

Diminuição da entrega de O2 aos tecidos como resultado de anemia, altitude, insuficiência cardíaca ou doença pulmonar.

Tiroxina (que pode estimular diretamente o bisfosfoglicerato mutase), andrógenos (que agem em parte aumentando a eritropoiese) e outros hormônios.

Policitemia, que diminui a concentração intraeritrocítica de 2,3-DPG.

Se a mudança no O2-curva de dissociação que acompanha as mudanças na concentração de 2,3-DPG é benéfica depende em grande parte da saturação de oxigênio do sangue arterial. A concentração de 2,3-DPG pode variar amplamente entre os pacientes com a mesma doença. Por exemplo, na doença pulmonar grave, o aumento na concentração de 2,3-DPG varia de 0% a 100% na leucemia com produção diminuída de eritrócitos, elevações de 20-150% ocorrem na deficiência de ferro, aumentos variam de 40% a 75 %

As concentrações de 2,3-DPG e, em menor grau, de ATP diminuem rapidamente no sangue que é armazenado mesmo por alguns dias em meio ácido-citrato-dextrose (ACD) usado por muitos bancos de sangue. Como resultado, a afinidade pelo oxigênio aumenta e a capacidade do sangue transfundido de fornecer oxigênio aos tecidos diminui. Os voluntários que receberam esse sangue tiveram um aumento na afinidade pelo oxigênio que não voltou ao normal por 6–24 horas. O significado terapêutico dessas mudanças não é claro. Os maiores efeitos devem ocorrer em pacientes que recebem numerosas transfusões durante um período de cerca de 6 horas, de modo que uma fração significativa de seus eritrócitos circulantes aumenta a afinidade pelo oxigênio.

Tradicionalmente, a sobrevivência dos glóbulos vermelhos tem sido o principal critério de qualidade do sangue armazenado. No entanto, a sobrevivência celular não corresponde necessariamente à manutenção de níveis adequados de fosfato orgânico. Estudos sobre a composição do meio de armazenamento necessário para prevenir esta perda metabólica de fosfatos orgânicos mostram o seguinte:

O meio citrato-fosfato-dextrose (CPD) é melhor do que o ACD para manter os níveis de fosfato orgânico e para prevenir uma redução no P50, provavelmente por causa do pH mais alto do CPD. Em 1971, 90% dos bancos de sangue nos Estados Unidos usavam ACD e apenas 10% usavam CPD em 1975, o inverso era verdadeiro. A vida útil das células é a mesma para ambos os meios (21 dias), mas as células armazenadas no CPD funcionam melhor fisiologicamente quando transfundidas.

A suplementação com inosina gera um suprimento de ribose 1-fosfato e fornece um potencial glicólito substrato que pode ser metabolizado em 2,3-DPG. O piruvato e a frutose, que ajudam a manter o suprimento de NAD + oxidado, potencializam o efeito da inosina. Essa modificação deve ser contrabalançada com a possibilidade de hiperuricemia (Capítulo 27) causada pela transfusão de grandes quantidades de sangue contendo inosina.

A suplementação com fosfato de diidroxiacetona pode fornecer um substrato glicolítico sem o risco de hiperuricemia.


Conteúdo

A hemoglobina (Hb) é o principal veículo de transporte de oxigênio no sangue. Cada molécula de hemoglobina tem a capacidade de transportar quatro moléculas de oxigênio. Essas moléculas de oxigênio se ligam ao ferro do grupo das próteses heme. [1]

Quando a hemoglobina não tem oxigênio ligado, nem dióxido de carbono ligado, ela tem a conformação não ligada (forma). A ligação da primeira molécula de oxigênio induz uma mudança na forma da hemoglobina que aumenta sua capacidade de se ligar às outras três moléculas de oxigênio.

Na presença de dióxido de carbono dissolvido, o pH do sangue muda, o que causa outra mudança na forma da hemoglobina, o que aumenta sua capacidade de ligar o dióxido de carbono e diminui sua capacidade de ligar o oxigênio. Com a perda da primeira molécula de oxigênio e a ligação da primeira molécula de dióxido de carbono, ocorre outra mudança na forma, que diminui ainda mais a capacidade de ligar o oxigênio e aumenta a capacidade de ligar o dióxido de carbono. O oxigênio ligado à hemoglobina é liberado no plasma do sangue e absorvido pelos tecidos, e o dióxido de carbono nos tecidos é ligado à hemoglobina.

Nos pulmões, ocorre o inverso desse processo. Com a perda da primeira molécula de dióxido de carbono, a forma muda novamente e torna mais fácil a liberação dos outros três dióxido de carbono.

O oxigênio também é transportado dissolvido no plasma do sangue, mas em um grau muito menor. A hemoglobina está contida nos glóbulos vermelhos. A hemoglobina libera o oxigênio ligado quando o ácido carbônico está presente, como nos tecidos. Nos capilares, onde o dióxido de carbono é produzido, o oxigênio ligado à hemoglobina é liberado no plasma do sangue e absorvido pelos tecidos.

O quanto dessa capacidade é preenchido por oxigênio a qualquer momento é chamado de saturação de oxigênio. Expressa como uma porcentagem, a saturação de oxigênio é a razão entre a quantidade de oxigênio ligada à hemoglobina e a capacidade de transporte de oxigênio da hemoglobina. A capacidade de transporte de oxigênio da hemoglobina é determinada pelo tipo de hemoglobina presente no sangue. A quantidade de oxigênio ligada à hemoglobina a qualquer momento está relacionada, em grande parte, à pressão parcial de oxigênio à qual a hemoglobina está exposta. Nos pulmões, na interface alveolar-capilar, a pressão parcial de oxigênio é tipicamente alta e, portanto, o oxigênio se liga prontamente à hemoglobina presente. À medida que o sangue circula para outro tecido corporal no qual a pressão parcial de oxigênio é menor, a hemoglobina libera o oxigênio para o tecido porque a hemoglobina não consegue manter sua capacidade total de oxigênio na presença de pressões parciais de oxigênio mais baixas.

A curva geralmente é melhor descrita por um gráfico sigmóide, usando uma fórmula do tipo:

Uma molécula de hemoglobina pode ligar até quatro moléculas de oxigênio em um método reversível.

A forma da curva resulta da interação das moléculas de oxigênio ligadas com as moléculas que chegam. A ligação da primeira molécula é difícil. No entanto, isso facilita a ligação do segundo, terceiro e quarto, isso se deve à mudança conformacional induzida na estrutura da molécula de hemoglobina induzida pela ligação de uma molécula de oxigênio.

Em sua forma mais simples, a curva de dissociação da oxihemoglobina descreve a relação entre a pressão parcial de oxigênio (eixo x) e a saturação de oxigênio (eixo y). A afinidade da hemoglobina pelo oxigênio aumenta à medida que moléculas sucessivas de oxigênio se ligam. Mais moléculas se ligam à medida que a pressão parcial do oxigênio aumenta até que a quantidade máxima que pode ser ligada seja alcançada. À medida que esse limite se aproxima, muito pouca ligação adicional ocorre e a curva se estabiliza à medida que a hemoglobina se torna saturada de oxigênio. Portanto, a curva tem uma forma sigmoidal ou em S. Em pressões acima de cerca de 60 mmHg, a curva de dissociação padrão é relativamente plana, o que significa que o conteúdo de oxigênio no sangue não muda significativamente, mesmo com grandes aumentos na pressão parcial de oxigênio. Para levar mais oxigênio ao tecido, seriam necessárias transfusões de sangue para aumentar a contagem de hemoglobina (e, portanto, a capacidade de transporte de oxigênio), ou oxigênio suplementar que aumentaria o oxigênio dissolvido no plasma. Embora a ligação do oxigênio à hemoglobina continue até certo ponto para pressões de cerca de 50 mmHg, conforme as pressões parciais de oxigênio diminuem nesta área íngreme da curva, o oxigênio é descarregado para o tecido periférico prontamente conforme a afinidade da hemoglobina diminui. A pressão parcial de oxigênio no sangue em que a hemoglobina está 50% saturada, normalmente cerca de 26,6 mmHg (3,5 kPa) para uma pessoa saudável, é conhecida como P50. O P50 é uma medida convencional da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Na presença de doença ou outras condições que alterem a afinidade da hemoglobina ao oxigênio e, consequentemente, desloquem a curva para a direita ou esquerda, o P50 muda de acordo. Um P aumentado50 indica um deslocamento para a direita da curva padrão, o que significa que uma pressão parcial maior é necessária para manter a saturação de oxigênio de 50%. Isso indica uma afinidade diminuída. Por outro lado, um P mais baixo50 indica um deslocamento para a esquerda e uma maior afinidade.

A porção de 'platô' da curva de dissociação da oxihemoglobina é o intervalo que existe nos capilares pulmonares (redução mínima do oxigênio transportado até o p (O2) cai 50 mmHg).

A porção "íngreme" da curva de dissociação da oxihemoglobina é o intervalo que existe nos capilares sistêmicos (uma pequena queda no p capilar sistêmico (O2) pode resultar na liberação de grandes quantidades de oxigênio para as células metabolicamente ativas).

Para ver as afinidades relativas de cada oxigênio sucessivo conforme você remove / adiciona oxigênio de / para a hemoglobina da curva, compare o aumento / diminuição relativa em p (O2) necessário para o aumento / diminuição correspondente em s (O2). 69

A força com que o oxigênio se liga à hemoglobina é afetada por vários fatores. Esses fatores mudam ou remodelam a curva de dissociação da oxihemoglobina. Um deslocamento para a direita indica que a hemoglobina em estudo tem uma afinidade diminuída pelo oxigênio. Isso torna mais difícil para a hemoglobina se ligar ao oxigênio (exigindo uma pressão parcial de oxigênio mais alta para atingir a mesma saturação de oxigênio), mas torna mais fácil para a hemoglobina liberar o oxigênio ligado a ela. O efeito desse deslocamento para a direita da curva aumenta a pressão parcial de oxigênio nos tecidos quando é mais necessário, como durante exercícios ou choque hemorrágico. Em contraste, a curva é deslocada para a esquerda pelo oposto dessas condições. Esse deslocamento para a esquerda indica que a hemoglobina em estudo tem uma afinidade aumentada pelo oxigênio, de modo que a hemoglobina se liga ao oxigênio mais facilmente, mas o descarrega com mais relutância. O deslocamento para a esquerda da curva é um sinal de afinidade aumentada da hemoglobina pelo oxigênio (por exemplo, nos pulmões). Da mesma forma, o deslocamento para a direita mostra afinidade diminuída, como apareceria com um aumento na temperatura corporal, íons de hidrogênio, concentração de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) ou concentração de dióxido de carbono.

Fatores de controle Mudar Mudança de curva
Temperatura
2,3-BPG
pCO2
Acidez [H +]

  • Deslocamento para a esquerda: O superior2 afinidade
  • Deslocamento para a direita: menor O2 afinidade
  • hemoglobina fetal tem maior O2 afinidade do que a hemoglobina adulta principalmente devido à afinidade muito reduzida para 2,3-bisfosfoglicerato.

As causas do deslocamento para a direita podem ser lembradas usando o mnemônico, "CADETE, enfrente certo! "para CO2, UMAcid, 2,3-DPG, [Nota 1] Eexercício e Temperatura. [2] Os fatores que movem a curva de dissociação do oxigênio para a direita são aqueles estados fisiológicos em que os tecidos precisam de mais oxigênio. Por exemplo, durante o exercício, os músculos têm uma taxa metabólica mais elevada e, consequentemente, precisam de mais oxigênio, produzem mais dióxido de carbono e ácido lático e sua temperatura aumenta.

PH Editar

Uma diminuição no pH (aumento na concentração de íons H +) desloca a curva padrão para a direita, enquanto um aumento a desloca para a esquerda. Isso ocorre porque em concentrações maiores de íons H +, vários resíduos de aminoácidos, como a histidina 146, existem predominantemente em sua forma protonada, permitindo-lhes formar pares de íons que estabilizam a desoxihemoglobina no estado T. [3] O estado T tem uma afinidade menor pelo oxigênio do que o estado R, portanto, com o aumento da acidez, a hemoglobina se liga menos ao O2 para um dado PO2 (e mais H +). Isso é conhecido como efeito Bohr. [4] Uma redução na capacidade de ligação total da hemoglobina ao oxigênio (ou seja, mudando a curva para baixo, não apenas para a direita) devido ao pH reduzido é chamada de efeito raiz. Isso é visto em peixes ósseos. A afinidade de ligação da hemoglobina para O2 é maior sob um pH relativamente alto.

Dióxido de carbono Editar

O dióxido de carbono afeta a curva de duas maneiras. Primeiro, CO2 o acúmulo faz com que compostos carbamino sejam gerados por meio de interações químicas, que se ligam à hemoglobina formando carbaminohemoglobina. CO2 é considerada uma regulação alostérica, pois a inibição não ocorre no local de ligação da hemoglobina. [5] Em segundo lugar, ele influencia o pH intracelular devido à formação do íon bicarbonato. A formação de carbaminohemoglobina estabiliza a hemoglobina no estado T pela formação de pares de íons. [3] Apenas cerca de 5–10% do CO total2 o conteúdo do sangue é transportado como compostos carbamino, enquanto (80–90%) é transportado como íons de bicarbonato e uma pequena quantidade é dissolvida no plasma. A formação de um íon bicarbonato irá liberar um próton no plasma, diminuindo o pH (aumento da acidez), o que também muda a curva para a direita, conforme discutido acima baixo CO2 níveis na corrente sanguínea resultam em um pH alto e, portanto, fornece condições de ligação mais ideais para hemoglobina e O2. Este é um mecanismo fisiologicamente favorecido, uma vez que a hemoglobina diminuirá mais oxigênio à medida que a concentração de dióxido de carbono aumenta dramaticamente onde a respiração do tecido ocorre rapidamente e o oxigênio é necessário. [6] [7]

Editar 2,3-BPG

2,3-Bisfosfoglicerato ou 2,3-BPG (anteriormente denominado 2,3-difosfoglicerato ou 2,3-DPG - referência?) É um organofosfato formado nos glóbulos vermelhos durante a glicólise e é a base conjugada do 2,3-bisfosfoglicerato ácido. A produção de 2,3-BPG é provavelmente um mecanismo adaptativo importante, porque a produção aumenta para várias condições na presença de tecido periférico diminuído.2 disponibilidade, como hipoxemia, doença pulmonar crônica, anemia e insuficiência cardíaca congestiva, entre outras. Altos níveis de 2,3-BPG deslocam a curva para a direita (como na infância), enquanto níveis baixos de 2,3-BPG causam um deslocamento para a esquerda, visto em estados como choque séptico e hipofosfatemia. [4] Na ausência de 2,3-BPG, a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio aumenta. O 2,3-BPG atua como um efetor heteroalostérico da hemoglobina, diminuindo a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, ligando-se preferencialmente à desoxihemoglobina. Um aumento da concentração de BPG nos glóbulos vermelhos favorece a formação do T (tenso ou tenso), estado de baixa afinidade da hemoglobina e, portanto, a curva de ligação do oxigênio se deslocará para a direita.

Edição de temperatura

Monóxido de carbono Editar

A hemoglobina se liga ao monóxido de carbono 210 vezes mais prontamente do que ao oxigênio. [4] Devido a esta maior afinidade da hemoglobina pelo monóxido de carbono do que pelo oxigênio, o monóxido de carbono é um competidor altamente bem-sucedido que desloca o oxigênio mesmo em pressões parciais minúsculas. A reação HbO2 + CO → HbCO + O2 Desloca quase irreversivelmente as moléculas de oxigênio que formam a carboxihemoglobina; a ligação do monóxido de carbono ao centro de ferro da hemoglobina é muito mais forte do que a do oxigênio, e o local de ligação permanece bloqueado pelo resto do ciclo de vida do glóbulo vermelho afetado. [9] Com um nível elevado de monóxido de carbono, uma pessoa pode sofrer de hipóxia tecidual grave enquanto mantém um pO normal2 porque a carboxihemoglobina não transporta oxigênio para os tecidos.

Efeitos da metemoglobinemia Editar

Metemoglobinemia é uma forma de hemoglobina anormal em que o centro de ferro foi oxidado do estado de oxidação ferroso +2 (a forma normal) para o estado férrico +3. Isso causa um deslocamento para a esquerda na curva de dissociação da hemoglobina de oxigênio, pois qualquer heme residual com ferro ferroso oxigenado (estado +2) é incapaz de descarregar seu oxigênio ligado aos tecidos (porque o ferro 3+ prejudica a cooperatividade da hemoglobina), aumentando assim sua afinidade com o oxigênio . No entanto, a metemoglobina tem afinidade aumentada para o cianeto e, portanto, é útil no tratamento de envenenamento por cianeto. Em casos de ingestão acidental, a administração de um nitrito (como o nitrito de amila) pode ser usada para oxidar deliberadamente a hemoglobina e aumentar os níveis de metemoglobina, restaurando o funcionamento da citocromo oxidase. O nitrito também atua como um vasodilatador, promovendo o suprimento celular de oxigênio, e a adição de um sal de ferro fornece a ligação competitiva do cianeto livre como o íon hexacianoferrato (III) bioquimicamente inerte, [Fe (CN)6] 3−. Uma abordagem alternativa envolve a administração de tiossulfato, convertendo assim o cianeto em tiocianato, SCN -, que é excretado através da os rins. A metemoglobina também é formada em pequenas quantidades quando a dissociação da oxihemoglobina resulta na formação de metemoglobina e superóxido, O2 -, em vez dos produtos habituais. O superóxido é um radical livre e causa danos bioquímicos, mas é neutralizado pela ação da enzima superóxido dismutase.

Efeitos da edição ITPP

O trispirofosfato de mio-inositol (ITPP), também conhecido como OXY111A, é um fosfato de inositol que causa um deslocamento para a direita na curva de dissociação da hemoglobina de oxigênio por meio da modulação alostérica da hemoglobina nos glóbulos vermelhos. É uma droga experimental destinada a reduzir a hipóxia tecidual. Os efeitos parecem durar aproximadamente enquanto os glóbulos vermelhos afetados permanecem em circulação.

A hemoglobina fetal (HbF) é estruturalmente diferente da hemoglobina normal de adulto (HbA), dando à HbF uma afinidade maior pelo oxigênio do que a HbA. A HbF é composta por duas cadeias alfa e duas cadeias gama, enquanto a HbA é composta por duas cadeias alfa e duas beta. A curva de dissociação fetal é deslocada para a esquerda em relação à curva do adulto normal devido a essas diferenças estruturais.

Normalmente, as pressões de oxigênio arterial fetal são mais baixas do que as pressões de oxigênio arterial do adulto. Portanto, é necessária maior afinidade para ligar o oxigênio em níveis mais baixos de pressão parcial no feto para permitir a difusão do oxigênio pela placenta. Na placenta, há uma concentração mais alta de 2,3-BPG formado, e o 2,3-BPG se liga prontamente a cadeias beta em vez de cadeias alfa. Como resultado, o 2,3-BPG se liga mais fortemente à hemoglobina adulta, fazendo com que o HbA libere mais oxigênio para ser captado pelo feto, cujo HbF não é afetado pelo 2,3-BPG. [10] A HbF então entrega esse oxigênio ligado aos tecidos que têm pressões parciais ainda mais baixas, onde ele pode ser liberado.


2,3-BPG

Outra molécula que favorece a liberação de oxigênio pela hemoglobina é o 2,3-bisfosfoglicerato (também denominado 2,3-BPG ou apenas BPG - Figura 4.2.5). Como os prótons e o dióxido de carbono, o 2,3-BPG é produzido pela respiração ativa dos tecidos, como um subproduto do metabolismo da glicose. A molécula de 2,3-BPG se encaixa no & lsquohole do donut & rsquo da hemoglobina adulta. Essa ligação do 2,3-BPG favorece o estado T (forte - baixa ligação ao oxigênio) da hemoglobina, que tem uma afinidade reduzida pelo oxigênio. Na ausência do 2,3-BPG, a hemoglobina pode existir mais facilmente no estado R (relaxado - maior ligação ao oxigênio), que tem uma alta afinidade pelo oxigênio.

Figura 4.2.5: 2,3- bisfosfoglicerato

Monóxido de carbono

CO é um gás altamente tóxico, sem cor e odor. É comumente produzida a partir da combustão parcial de compostos contendo carbono. Ele compete com o oxigênio pela ligação da hemoglobina. Sua afinidade de ligação é


Proteínas fibrosas - estrutura secundária

As proteínas cujas funções celulares ou extracelulares têm um forte componente estrutural são compostas principalmente de estrutura primária e segunda, com pouco dobramento das cadeias. Assim, eles têm muito pouca estrutura terciária e são de natureza fibrosa. As proteínas que exibem essas características são comumente insolúveis em água e são chamadas de proteínas fibrosas (também chamadas de escleroproteínas). Os exemplos descritos nesta categoria são encontrados exclusivamente em animais, onde desempenham funções na carne, tecidos conjuntivos e estruturas externas endurecidas, como cabelo. Eles também contêm as três estruturas proteicas fibrosas comuns e hélices alfa (queratinas), fitas / folhas beta (fibroína e elastina amp) e hélices triplas (colágeno).As proteínas fibrosas têm alguma semelhança na sequência de aminoácidos. Cada um possui uma abundância de sequências repetidas de aminoácidos com pequenos grupos laterais não reativos. Muitos contêm repetições curtas de sequências, geralmente com glicina.

Figura 2.56 - Os chifres de um impala são compostos de queratina Wikipedia

As queratinas são uma família de proteínas animais relacionadas que assumem várias formas. & alfa-queratinas são componentes estruturais da camada externa da pele humana e são essenciais para cabelos, unhas, garras, penas, bicos, escamas e cascos. As queratinas fornecem força aos tecidos, como a língua, e mais de 50 queratinas diferentes são codificadas no genoma humano. Em um nível celular, as queratinas compreendem os filamentos intermediários do citoesqueleto. As & alfa-ceratinas contêm principalmente hélices alfa, mas também podem ter estruturas de fita / folha & beta. Hélices individuais e alfa-hélices são freqüentemente entrelaçadas para formar bobinas de estruturas em espiral e esses fios também podem ser unidos por ligações dissulfeto, aumentando consideravelmente a resistência estrutural. Isso é particularmente relevante para a alfa-queratina no cabelo, que contém cerca de 14% de cisteína. O odor de cabelo queimado e dos produtos químicos usados ​​para enrolar / desenrolar o cabelo (quebrar / refazer ligações dissulfeto) surgem de seus componentes sulfurosos. As ceratinas & beta são compostas por folhas & beta, como seu nome indica.

Figura 2.57 - A sequência de aminoácidos repetida da fibroína

Uma proteína fibrosa insolúvel que é um componente da seda de aranhas e larvas de mariposas e outros insetos, a fibroína é composta de fitas beta e antiparalelas compactadas para formar folhas beta. A estrutura primária da fibroína é uma sequência curta de repetição com glicina em todos os outros resíduos (Figura 2.57). Os pequenos grupos R da glicina e da alanina na sequência repetida permitem a característica de empacotamento apertado das fibras de seda. Wikipedia link AQUI Elastina Como o próprio nome sugere, a elastina é uma proteína com características elásticas que funciona em muitos tecidos do corpo para permitir que retomem suas formas após se expandir ou contrair. A proteína é rica em glicina e prolina e pode representar mais de 50% do peso das artérias secas e desengorduradas.

Figura 2.58 - Tecelagem de um sari de seda Wikipedia

Figura 2.59 - Desmosine Wikipedia

é feito ligando as proteínas da tropoelastina através de resíduos de lisina para formar um complexo durável reticulado pela desmosina. Nas artérias, a elastina ajuda na propagação das ondas de pressão para facilitar o fluxo sanguíneo.

Figura 2.60 - Colágeno e hélice tripla rsquos Wikipedia

O colágeno é a proteína mais abundante em mamíferos, ocupando até um terço da massa total. Existem pelo menos 16 tipos de colágeno. Suas fibras são o principal componente dos tendões e também são encontradas em abundância na pele. O colágeno também é proeminente na córnea, cartilagem, osso, vasos sanguíneos e intestino.

A estrutura de colágeno e rsquos é um exemplo de hélice de hélices, sendo composta por três cadeias helicoidais canhotas, cada uma enrolada de forma destra para formar a fibra de colágeno (Figura 2.60). Cada hélice é mais esticada do que uma hélice alfa, dando-lhe uma aparência estendida. No interior da estrutura helicoidal tripla, encontram-se apenas resíduos de glicina, uma vez que as cadeias laterais de outros aminoácidos são muito volumosas. As cadeias de colágeno têm a estrutura de repetição glycinem-n, onde m geralmente é prolina en é frequentemente hidroxiprolina (Figura 2.61).

Figura 2.61 - Sequências de repetição no colágeno

O colágeno é sintetizado em uma forma pré-procolágeno. O processamento do pré-procolágeno no retículo endoplasmático resulta em glicosilação, remoção da sequência de & lsquopre & rsquo e hidroxilação de resíduos de lisina e prolina (ver abaixo). Os hidróxidos podem formar ligações cruzadas covalentes entre si, fortalecendo as fibras de colágeno. Como o pró-colágeno é exportado para fora da célula, as proteases o retiram, resultando em uma forma final de colágeno chamada tropocolágeno.

Hidroxilação

A hidroxilação das cadeias laterais de prolina e lisina ocorre pós-tradução em uma reação catalisada por prolil-4-hidroxilase e lisil-hidroxilase (lisil oxidase), respectivamente. A reação requer vitamina C. Como a hidroxilação desses resíduos é essencial para a formação de hélices triplas estáveis ​​à temperatura corporal, a deficiência de vitamina C resulta em colágeno fraco e instável e, conseqüentemente, tecidos conjuntivos enfraquecidos. É a causa da doença conhecida como escorbuto. O colágeno hidrolisado é usado para fazer gelatina, importante na indústria alimentícia. colágenos. Link da Wikipedia AQUI

Figura 2.62 - Oxidação e reticulação de resíduos de lisina no tropocolágeno. Apenas duas vertentes da tripla hélice são mostradas para simplificar. Imagem de Aleia Kim

Lâminas são proteínas fibrosas que fornecem estrutura no núcleo da célula e desempenham um papel na regulação da transcrição. Eles são semelhantes às proteínas que constituem os filamentos intermediários, mas têm aminoácidos extras em uma bobina da proteína. Os lamins ajudam a formar o lamin nuclear no interior do envelope nuclear e desempenham papéis importantes na montagem e desmontagem deste último no processo de mitose. Eles também ajudam a posicionar os poros nucleares. No processo de mitose, a desmontagem do envelope nuclear é promovida pela fosforilação das laminas por uma proteína chamada fator promotor da mitose e a montagem é favorecida pela reversão da reação (desfosforilação).

Domínios estruturais - estrutura terciária

Cada proteína globular depende de sua estrutura terciária para desempenhar sua função, então, em vez de tentar encontrar proteínas representativas para a estrutura terciária (uma tarefa quase impossível!), Nos concentramos aqui em alguns elementos da estrutura terciária que são comuns a muitas proteínas. Estes são os domínios estruturais e eles diferem dos motivos estruturais da estrutura supersecundária por serem maiores (25-500 aminoácidos), tendo uma sequência de aminoácidos conservada e uma história de evolução e funcionamento independentemente das cadeias de proteínas em que são encontrados. Os domínios estruturais são unidades fundamentais da estrutura terciária e são encontrados em mais de uma proteína. Um domínio estrutural é autoestabilizante e frequentemente se dobra independentemente do resto da cadeia da proteína.

Zíper leucina

Figura 2.63 - Zíper de leucina ligado ao DNA Wikipedia

Uma característica comum de muitas proteínas de ligação ao DNA eucariótica, os zíperes de leucina são caracterizados por um conjunto repetido de resíduos de leucina em uma proteína que interage como um zíper para favorecer a dimerização. Outra parte do domínio possui aminoácidos (comumente arginina e lisina) que permitem que ela interaja com a dupla hélice do DNA (Figura 2.63). Fatores de transcrição que contêm zíperes de leucina incluem Jun-B, CREB e AP-1 fos / jun.

Figura 2.64 - Estrutura do zíper leucina. As leucinas são indicadas por bolas laranja e roxas. Imagem por Penelope Irving

Dedos de zinco

Os domínios estruturais mais curtos são os dedos de zinco, cujo nome deve-se ao fato de que um ou mais íons de zinco coordenados estabilizam sua estrutura semelhante a um dedo. Apesar do nome, alguns dedos de zinco não ligam o zinco. Existem muitos domínios estruturais classificados como dedos de zinco e estes são agrupados em diferentes famílias. Os dedos de zinco foram identificados pela primeira vez como componentes dos fatores de transcrição de ligação ao DNA, mas outros são conhecidos por se ligarem a estruturas de RNA, proteínas e até mesmo lipídios. As cadeias laterais de cisteína e histidina comumente desempenham papéis na coordenação do zinco.

Src SH2 domínio

Figura 2.65 - SH2 Domain Wikipedia

A oncoproteína Src contém um SH conservado2domínio estrutural que reconhece e liga as cadeias laterais de tirosina fosforiladas em outras proteínas (Figura 2.65). A fosforilação é uma atividade fundamental na sinalização e fosforilação da tirosina e a interação entre proteínas que transportam sinais é extremamente necessária para a comunicação celular. O SH2domínio é encontrado em mais de 100 proteínas humanas.

Domínio hélice-volta-hélice

Figura 2.66 - Domínio hélice-volta-hélice de uma proteína ligada ao DNA Wikipedia

Hélice-volta-hélice é um domínio comum encontrado em proteínas de ligação ao DNA, consistindo em duas hélices alfa separadas por um pequeno número de aminoácidos. Como visto na Figura 2.66, as partes da hélice do domínio estrutural interagem com as bases no sulco principal do DNA. As hélices individuais e alfa em uma proteína são parte de uma estrutura hélice-volta-hélice, onde a volta separa as hélices individuais.

Domínio de homologia de Pleckstrina

Os domínios de homologia de Pleckstrina (PH) são domínios de proteínas com funções importantes no processo de sinalização. Isso surge em parte da afinidade para a ligação de inositides fosforiladas, como PIP2 e PIP3, encontrada na Figura 2.66 - Domínio Helix-Turn-Helix de uma proteína ligada ao DNA Wikipedia Figura 2.65 - Membranas biológicas da Wikipedia com domínio SH 2. Os domínios de PH também podem se ligar às proteínas G e à proteína quinase C. O domínio abrange aminoácidos e é encontrado em várias proteínas de sinalização. Estes incluem Akt / Rac Serine / Threonine Protein Quinases, Btk / ltk / Tec tirosina Protein Quinases, substrato do receptor de insulina (IRS-1), Fosfatidilinositol fosfolipase C específica e várias proteínas de levedura envolvidas na regulação do ciclo celular.

Figura 2.67 - Domínio de homologia de pleckstrina da proteína quinase tirosina Btk. A proteína está embutida em uma membrana (acima da linha azul) Wikipedia

Proteínas globulares estruturais

As enzimas catalisam reações e proteínas como a hemoglobina desempenham funções especializadas importantes. A seleção evolutiva reduziu e eliminou o desperdício para que possamos ter certeza de que cada proteína em uma célula tem uma função, embora em alguns casos possamos não saber qual é. Às vezes, a estrutura da próFigura 2.68 - Relação da membrana basal com o epitélio, o endotélio e a teína do tecido conjuntivo é sua função primária porque a estrutura fornece estabilidade, organização, conexões e outras propriedades importantes. É com isso em mente que apresentamos as seguintes proteínas.

Membrana basal

A membrana basal é uma matriz extracelular em camadas de tecido composta por fibras de proteína (colágeno tipo IV) e glicosaminoglicanos que separa o epitélio de outros tecidos (Figura 2.68). Mais importante, a membrana basal atua como uma cola para manter os tecidos unidos. A pele, por exemplo, está ancorada ao resto do corpo pela membrana basal. As membranas basais fornecem uma interface de interação entre as células e o ambiente ao seu redor, facilitando os processos de sinalização. Eles desempenham papéis na diferenciação durante a embriogênese e também na manutenção da função em organismos adultos.

Figura 2.68 - Relação da membrana basal com o epitélio, endotélio e tecido conjuntivo

A actina é a proteína globular mais abundante encontrada na maioria dos tipos de células eucarióticas, compreendendo até 20% do peso das células musculares. Proteínas semelhantes foram identificadas em bactérias (MreB) e archaeons (Ta0583). A actina é uma subunidade monomérica capaz de polimerizar prontamente em dois tipos diferentes de filamentos. Os microfilamentos são os principais componentes do citoesqueleto e são atuados pela miosina na contração das células musculares (veja AQUI). A Actin será discutida em mais detalhes na próxima seção AQUI.

Filamentos intermediários

Figura 2.69 - Montagem de filamentos intermediários

Os filamentos intermediários fazem parte do citoesqueleto em muitas células animais e são compostos por mais de 70 proteínas diferentes. Eles são chamados de intermediários porque seu tamanho (diâmetro médio = 10 nm) está entre o dos microfilamentos (7 nm) e o dos microtúbulos (25 nm).

Os componentes do filamento intermediário incluem proteínas fibrosas, como as queratinas e as laminas, que são nucleares, assim como as formas citoplasmáticas. Os filamentos intermediários dão flexibilidade às células devido às suas próprias propriedades físicas. Eles podem, por exemplo, ser esticados várias vezes em relação ao seu comprimento original.

Existem seis tipos diferentes de filamentos intermediários. Os tipos I e II são ácidos ou básicos e se atraem para formar filamentos maiores. Eles incluem queratinas epiteliais e queratinas tricocíticas (componentes do cabelo). As proteínas do tipo III incluem quatro proteínas estruturais - desmina, GFAP (proteína glial fibrilar ácida), periferina e vimentina. O tipo IV também é um agrupamento de três proteínas e uma estrutura multiproteica (neurofilamentos). As três proteínas são alfa-internexina, sinemina e sincoilina. Os filamentos intermediários do tipo V abrangem as lâminas, que dão estrutura ao núcleo. A fosforilação das lâminas leva à sua desmontagem e isso é importante no processo de mitose. A categoria Tipo VI inclui apenas uma única proteína conhecida como nestina.

Um terceiro tipo de filamento encontrado nas células é o das microbótulas. Composto por um polímero de duas unidades de uma proteína globular chamada tubulina, os microtúbulos fornecem "co-trilhos" para as proteínas motoras moverem organelas e outros "quococargos" de uma parte da célula para outra. Microtúbulos e tubulina são discutidos em mais detalhes AQUI.

A vimentina (Figura 2.70) é a proteína mais amplamente distribuída dos filamentos intermediários. É expresso em fibroblastos, leucócitos e células endoteliais de vasos sanguíneos. A proteína tem um papel significativo na manutenção da posição das organelas no citoplasma, com ligações ao núcleo, mitocôndria e retículo endoplasmático (Figura 2.70). A Vimentina fornece elasticidade às células e resiliência que não surge dos microtúbulos ou microfilamentos. Os camundongos feridos que não possuem o gene da vimentina sobrevivem, mas demoram mais para curar as feridas do que os camundongos selvagens. A Vimentina também controla o movimento do colesterol dos lisossomos para o local de esterificação. O resultado é uma redução na quantidade de colesterol armazenado dentro das células e tem implicações para as células adrenais, que devem conter ésteres de colesterol.

Figura 2.70 - Vimentina nas células Wikipedia

As mucinas são um grupo de proteínas encontradas no tecido epitelial animal que possuem muitos resíduos de glicosila e normalmente são de alto peso molecular (1 a 10 milhões de Da). Eles são parecidos com gel em seu caráter e são freqüentemente usados ​​para lubrificação. O muco é composto por mucinas. Além da lubrificação, as mucinas também ajudam a controlar a mineralização, como a formação óssea em organismos vertebrados e a calcificação em equinodermos. Eles também desempenham papéis no sistema imunológico, ajudando a ligar os patógenos. As mucinas são comumente secretadas nas superfícies mucosas (narinas, olhos, boca, orelhas, estômago, órgãos genitais, ânus) ou em fluidos, como a saliva. Por causa de sua extensa mucosilação, as mucinas retêm uma quantidade considerável de água (dando-lhes a sensação & ldquoslimy & rdquo) e são resistentes à proteólise.

Figura 2.71 - Filamentos de actina (verde) ligados à vinculina em adesão focal (vermelho) Wikipedia

A vinculina (Figura 2.72) é uma proteína da membrana do citoesqueleto encontrada nas estruturas de adesão focal de células de mamíferos. É encontrado nas junções célula-célula e célula-matriz e interage com integrinas, talina, paxilinas e F-actina. Acredita-se que a vinculina ajude (junto com outras proteínas) a ancorar microfilamentos de actina à membrana (Figura 2.71). A ligação da vinculina à actina e à talina é regulada por polifosfoinositídeos e pode ser inibida por fosfolipídeos ácidos.

Figura 2.72 - Vinculin Wikipedia

Os sindecanos são proteínas transmembrana que fazem uma única passagem com uma longa cadeia de aminoácidos (24-25 resíduos) através das membranas plasmáticas e facilitam a interação de receptores acoplados a proteínas G com Figura 2.71 - Filamentos de actina (verde) ligados à vinculina em adesão focal (vermelho) Ligantes da Wikipedia , como fatores de crescimento, fibronectina, colágenos (I, III e IV) e antitrombina-1. Os sindecanos normalmente têm de 3 a 5 cadeias de sulfato de heparana e sulfato de condroitina anexadas a eles.

O sulfato de heparana pode ser clivado no local de uma ferida e estimular a ação do fator de crescimento de fibroblastos no processo de cicatrização. O papel dos sindecanos na adesão célula-célula é mostrado em células mutantes sem o sindecano I que não aderem bem entre si. Syndecan 4 também é conhecido por aderir à integrina. Os sindecanos também podem inibir a disseminação de tumores pela capacidade do ectodomínio do sindecano 1 de suprimir o crescimento de células tumorais sem afetar as células epiteliais normais.

Figura 2.73 - Monômero de defensina (parte superior) e dímero (parte inferior) - Resíduos catiônicos em azul, resíduos hidrofóbicos em laranja e resíduos aniônicos em vermelho Wikipedia

As defensinas (Figura 2.73) são um grupo de pequenas proteínas catiônicas (ricas em resíduos de cisteína) que servem como peptídeos de defesa do hospedeiro em organismos vertebrados e invertebrados. Eles protegem contra infecções por várias bactérias, fungos e vírus. As defensinas contêm entre 18 e 45 aminoácidos com (tipicamente) cerca de 6-8 resíduos de cisteína. No sistema imunológico, as defensinas ajudam a matar bactérias engolfadas pela fagocitose por células epiteliais e neutrófilos. Eles matam 120 Figura 2.72 - Bactérias Vinculin Wikipedia agindo como ionóforos - ligando-se à membrana e abrindo estruturas semelhantes a poros para liberar íons e nutrientes das células.

Adesões focais

Na célula, as adesões focais são estruturas contendo várias proteínas que ligam mecanicamente as estruturas do citoesqueleto (feixes de actina) à matriz extracelular. Eles são dinâmicos, com proteínas trazendo e saindo com sinais relativos ao ciclo celular, motilidade celular e muito mais quase constantemente. As adesões focais servem como âncoras e como um centro de sinalização em locais celulares onde integrinas ligam moléculas e onde ocorrem eventos de agrupamento de membrana. Mais de 100 proteínas diferentes são encontradas em aderências focais.

As adesões focais comunicam mensagens importantes às células, atuando como sensores para atualizar informações sobre o estado da matriz extracelular, que, por sua vez, ajusta / afeta suas ações. Em células sedentárias, eles são mais estáveis ​​do que em células em movimento porque, quando as células se movem, os contatos de adesão focal são estabelecidos na & ldquofront & rdquo e removidos na parte traseira conforme o movimento progride. Isso pode ser muito importante na capacidade dos glóbulos brancos de detectar danos nos tecidos.

Figura 2.74 - Domínio de ligação à membrana de Ankyrin & rsquos

As anquirinas (Figura 2.74) são uma família de proteínas adaptadoras de membrana que servem como "dquoanchors" para interconectar proteínas de membrana integrais ao citoesqueleto de membrana de espectrina-actina. As anquirinas são ancoradas à membrana plasmática por palmitoil-CoA ligada covalentemente. Eles se ligam à subunidade beta da espectrina e a pelo menos uma dúzia de grupos de proteínas integrais de membrana. As proteínas de anquirina contêm quatro domínios funcionais: uma região N-terminal com 24 repetições de anquirina em tandem, um domínio de ligação de espectrina central, um & ldquodeath domínio & rdquo interagindo com proteínas apoptóticas e um domínio C-terminal regulatório que é altamente variado significativamente entre diferentes anquirinas.

Figura 2.75 - Spectrin e outras proteínas no citoesqueleto Wikipedia

Spectrin (Figuras 2.75 e 2.76) é uma proteína do citoesqueleto celular que desempenha um papel importante na manutenção de sua estrutura e integridade da membrana plasmática. Em animais, a espectrina dá forma aos glóbulos vermelhos. A Spectrin está localizada dentro da camada interna da membrana plasmática eucariótica, onde forma uma rede de arranjos pentagonais ou hexagonais.

As fibras de espectrina se reúnem em complexos de junção de actina e também estão ligadas à anquirina para estabilidade, assim como a numerosas proteínas integrais de membrana, como a glicoforina.

Figura 2.76 - Spectrin (verde) e núcleos (azul) Wikipedia

Figura 2.77 - Integrin e seu local de ligação (no canto superior esquerdo) Wikipedia

Em organismos multicelulares, as células precisam de conexões, entre si e com a matriz extracelular. Facilitando essas ligações na extremidade celular, estão as proteínas transmembrana conhecidas como integrinas (Figura 2.77). As integrinas são encontradas em todas as células metazoárias. Ligantes para as integrinas incluem colágeno, fibronectina, laminina e vitronectina. As integrinas funcionam não apenas no apego, mas também na comunicação, migração celular, ligações de vírus (adenovírus, por exemplo) e coagulação do sangue. As integrinas são capazes de detectar sinais químicos e mecânicos sobre a matriz extracelular e mover essa informação para domínios intracelulares como parte do processo de transdução de sinal. Dentro das células, as respostas aos sinais afetam a forma da célula, a regulação do ciclo celular, o movimento ou mudanças em outros receptores celulares na membrana. O processo é dinâmico e permite respostas rápidas conforme necessário, por exemplo, no processo de coagulação do sangue, onde a integrina conhecida como GPIbIIIa (na superfície das plaquetas sanguíneas) se liga à fibrina em um coágulo à medida que se desenvolve.

As integrinas atuam junto com outros receptores, incluindo imunoglobulinas, outras moléculas de adesão celular, caderinas, selectinas e sindecanos. Em mamíferos, as proteínas têm um grande número de subunidades - cadeias 18 e alfa e 8 e beta. Eles são uma ponte entre suas ligações fora da célula à matriz extracelular (MEC) e suas ligações dentro da célula ao citoesqueleto. As integrinas desempenham um papel central na formação e estabilidade das aderências focais. Estes são grandes complexos moleculares decorrentes do agrupamento de conexões integrina-ECM. No processo de movimento celular, as integrinas na & ldquofront & rdquo da célula (na direção do movimento), fazem novas ligações ao substrato e liberam conexões ao substrato na parte posterior da célula. Estas últimas integrinas são então endocitadas e reutilizadas.

As integrinas também ajudam a modular a transdução de sinal através dos receptores de tirosina quinase na membrana celular, regulando o movimento dos adaptadores para a membrana plasmática. A integrina & beta1c, por exemplo, recruta a fosfatase Shp2 para o receptor do fator de crescimento da insulina para fazer com que ela se torne desfosforilada, desligando assim o sinal que ela comunica. As integrinas também podem ajudar a recrutar moléculas de sinalização dentro da célula para tirosina quinases ativadas para ajudá-las a comunicar seus sinais.

Figura 2.78 - Eectodomínio extracelular de uma caderina

As caderinas (Figura 2.78) constituem uma classe de proteínas transmembrana do tipo 1, desempenhando papéis importantes na adesão celular. Eles requerem íons de cálcio para funcionar, formando junções aderentes que mantêm os tecidos unidos (ver Figura 2.69). As células de um tipo específico de caderina se agruparão preferencialmente umas com as outras em vez de se associarem a células contendo um tipo diferente de caderina. As caderinas são receptores e locais para os ligantes se fixarem. Eles auxiliam no posicionamento adequado das células em desenvolvimento, separação de diferentes camadas de tecido e migração celular.

Figura 2.79 - Selectin ligado a uma Wikipedia de açúcar

As selectinas (Figura 2.79) são glicoproteínas de adesão celular que se ligam a moléculas de açúcar. Como tal, eles são um tipo de lectina - proteínas que se ligam a polímeros de açúcar (veja AQUI também). Todas as selectinas têm um domínio de lectina dependente de cálcio N-terminal, um único domínio transmembranar e uma cauda citoplasmática intracelular.

Existem três tipos diferentes de selectinas, 1) E-selectina (endotelial) 2) L (linfocítica e 3) P (plaquetas e células endoteliais. As selectinas funcionam no homing de linfócitos (adesão de linfócitos sanguíneos a células em órgãos linfóides), na inflamação e na metástase do câncer. Perto do local da inflamação, a selectina P na superfície das células capilares do sangue interage com as glicoproteínas nas superfícies das células dos leucócitos. Isso tem o efeito de retardar o movimento do leucócito. No local alvo da inflamação, A E-selectina nas células endoteliais do vaso sanguíneo e a L-selectina na superfície do leucócito ligam-se aos seus respectivos carboidratos, interrompendo o movimento dos leucócitos. O leucócito então atravessa a parede do capilar e inicia a resposta imune. As selectinas estão envolvidas nos processos inflamatórios da asma, psoríase, esclerose múltipla e artrite reumatóide.

As lamininas são glicoproteínas da matriz extracelular que constituem os principais componentes da lâmina basal e afetam a diferenciação, migração e adesão celular. Eles são secretados na matriz extracelular, onde são incorporados e são essenciais para a manutenção e sobrevivência do tecido. Quando as lamininas são defeituosas, os músculos podem não se formar adequadamente e causar distrofia muscular.

As lamininas estão associadas às proteínas fibronectina, entactina e perlecan nas redes de colágeno do tipo IV e se ligam aos receptores de integrina na membrana plasmática. Como consequência, as lamininas contribuem para a fixação, diferenciação, forma e movimento celulares. As proteínas são triméricas em estrutura, tendo uma cadeia alfa, uma cadeia beta e uma cadeia gama. Quinze combinações de cadeias diferentes são conhecidas.

Vitronectina

A vitronectina é uma glicoproteína (75kDa) encontrada no soro sanguíneo (plaquetas), na matriz extracelular e no osso. Promove o processo de adesão e disseminação celular e se liga a vários inibidores de protease (serpinas). É secretado pelas células e acredita-se que desempenhe papéis na coagulação do sangue e na malignidade dos tumores. Um domínio da vitronectina se liga ao inibidor do ativador do plasminogênio e atua para estabilizá-lo. Outro domínio da proteína se liga às proteínas integrinas celulares, como o receptor de vitronectina que ancora as células à matriz extracelular.

As cateninas são uma família de proteínas que interagem com as proteínas caderinas na adesão celular (Figura 2.69). Quatro tipos principais de cateninas são conhecidos, & alpha-, & beta-, & gamma- e & delta-catenin. As cateninas desempenham papéis na organização celular antes que o desenvolvimento ocorra e ajudam a regular o crescimento celular. A & alfa-catenina e a & beta-catenina são encontradas nas junções aderentes com a caderina e ajudam as células a manter as camadas epiteliais. As caderinas estão conectadas aos filamentos de actina do citoesqueleto e as cateninas desempenham um papel crítico. As cateninas são importantes para o processo pelo qual a divisão celular é inibida quando as células entram em contato umas com as outras (inibição de contato).

Quando os genes da catenina sofrem mutação, as adesões das células da caderina podem desaparecer e resultar em tumorigênese. As cateninas foram associadas ao câncer colorretal e a várias outras formas de câncer.

Glicoforinas

Figura 2.80 - Glicoforina a

Todas as proteínas de membrana descritas até agora são notáveis ​​pelas conexões que fazem a outras proteínas e estruturas celulares. Algumas proteínas de membrana, porém, são projetadas para reduzir as conexões celulares com proteínas de outras células. Isso é particularmente importante para as células sanguíneas onde a & ldquostickiness & rdquo é indesejável, exceto no que diz respeito à coagulação.

As glicoforinas (Figura 2.80) são sialoglicoproteínas que atravessam a membrana dos glóbulos vermelhos. Eles são fortemente glicosilados (60%) e ricos em ácido siálico, dando às células um revestimento muito hidrofílico (e com carga negativa), o que permite que elas circulem na corrente sanguínea sem aderir a outras células ou às paredes dos vasos.

Cinco glicoforinas foram identificadas - quatro (A, B, C e D) de membranas isoladas e uma quinta forma (E) de codificação no genoma humano. As proteínas são abundantes, formando cerca de 2% do total de proteínas da membrana dessas células. As glicoforinas têm papéis importantes na regulação das propriedades mecânicas e da forma da membrana de RBC. Como algumas glicoforinas podem ser expressas em vários tecidos não eritroides (particularmente Glicoforina C), a importância de suas interações com o esqueleto da membrana pode ter um significado biológico considerável.

Cooperatividade e alosterismo - estrutura quaternária

Figura 2.81 - Duas unidades polipeptídicas de uma proteína interagem na estrutura quaternária Wikipedia

A estrutura quaternária, é claro, descreve as interações de subunidades individuais de uma proteína com várias subunidades (Figura 2.81). O resultado dessas interações pode dar origem a fenômenos biológicos importantes, como a ligação cooperativa de substratos a uma proteína e efeitos alostéricos na ação de uma enzima.

Os efeitos alostéricos podem ocorrer por uma série de mecanismos, mas uma característica comum é que a ligação de um efetor a uma subunidade enzimática causa (ou bloqueia) a enzima em um estado T (menos atividade) ou um estado R (mais atividade). Os efetores podem ser substratos enzimáticos (efetores homotrópicos) ou não substratos (efetores heterotrópicos). O alosterismo será abordado com mais detalhes no capítulo Catálise AQUI.

Começamos nossa consideração da estrutura quaternária com uma discussão sobre cooperatividade, como ela surge na proteína hemoglobina de várias subunidades e como suas propriedades contrastam com as da proteína mioglobina de subunidade única relacionada.

Cooperatividade

Cooperatividade é definida como o fenômeno em que a ligação de uma molécula de ligante por uma proteína favorece a ligação de moléculas adicionais do mesmo tipo. A hemoglobina, por exemplo, exibe cooperatividade quando a ligação de uma molécula de oxigênio pelo ferro do grupo heme em uma das quatro subunidades causa uma ligeira mudança na conformação da subunidade. Isso acontece porque o ferro heme está ligado a uma cadeia lateral de histidina e ligação do oxigênio & lsquolift & rsquo o ferro junto com o anel de histidina (também conhecido como anel de imidazol).

Filme 2.3 - Mudanças estruturais de hemoglobina e rsquos na ligação de oxigênio Wikipedia

Uma vez que cada subunidade de hemoglobina interage com e influencia as outras subunidades, elas também são induzidas a mudar ligeiramente de forma quando a primeira subunidade se liga ao oxigênio (uma transição descrita como indo do estado T para o estado R). Essas mudanças de forma favorecem cada uma das subunidades restantes ligando o oxigênio também. Isso é muito importante nos pulmões, onde o oxigênio é captado pela hemoglobina, porque a ligação da primeira molécula de oxigênio facilita a rápida captação de mais moléculas de oxigênio. Nos tecidos, onde a concentração de oxigênio é mais baixa, o oxigênio deixa a hemoglobina e as proteínas passam do estado R de volta ao estado T.

CO2 transporte

Figura 2.82 - Estrutura do heme dentro da hemoglobina Imagem de Aleia Kim

A cooperatividade é apenas um dos muitos aspectos estruturais fascinantes da hemoglobina que ajudam o corpo a receber oxigênio onde é necessário e a captá-lo onde é abundante. A hemoglobina também auxilia no transporte do produto da respiração celular (dióxido de carbono) dos tecidos que o produzem para os pulmões, onde é exalado. Como a ligação do oxigênio à hemoglobina, a ligação de outras moléculas à hemoglobina afeta sua afinidade pelo oxigênio. O efeito é particularmente pronunciado ao comparar as características de ligação de oxigênio das quatro subunidades de hemoglobina e rsquos com a ligação de oxigênio da proteína relacionada mioglobina e subunidade única de rsquos (Figura 2.83).

Ligação de oxigênio diferente

Figura de Aleia Kim

Como a hemoglobina, a mioglobina contém um ferro em um grupo heme que se liga ao oxigênio. A estrutura da proteína globina na mioglobina é muito semelhante à estrutura das globinas na hemoglobina e acredita-se que a hemoglobina tenha evoluído a partir da mioglobina na história evolutiva. Como visto na Figura 2.83, a curva de ligação da hemoglobina para o oxigênio é em forma de S (sigmoidal), enquanto a curva de ligação para a mioglobina é hiperbólica. O que isso nos diz é que a afinidade da hemoglobina e rsquos pelo oxigênio é baixa em um oxigênio de baixa concentração, mas aumenta à medida que a concentração de oxigênio aumenta. Como a mioglobina se satura muito rapidamente com oxigênio, mesmo em baixas concentrações de oxigênio, ela diz que sua afinidade pelo oxigênio é alta e não muda.

Figura 2.84 - Ligação de oxigênio no centro heme da hemoglobina Imagem de Aleia Kim

Como a mioglobina tem apenas uma única subunidade, a ligação do oxigênio por essa subunidade pode afetar quaisquer outras subunidades, uma vez que não há outras subunidades a serem afetadas. Conseqüentemente, a cooperatividade requer mais de uma subunidade. Portanto, a hemoglobina pode exibir cooperatividade, mas a mioglobina pode. É importante notar que simplesmente ter várias subunidades não significa que existirá cooperatividade. A hemoglobina é uma proteína que exibe a característica, mas muitas proteínas com várias subunidades não.

2.2 Interativo - Hemoglobina na presença (superior) e ausência (inferior) de oxigênio

Armazenamento vs. entrega

A falta de capacidade da mioglobina de ajustar sua afinidade pelo oxigênio de acordo com a concentração de oxigênio (baixa afinidade em baixa concentração de oxigênio, como nos tecidos e alta afinidade em alta concentração de oxigênio, como nos pulmões) significa que é mais adequado para armazenar oxigênio do que para fornecê-lo de acordo com as necessidades variáveis ​​de oxigênio de um corpo animal. Como veremos, além da cooperatividade, a hemoglobina tem outras características estruturais que permitem que ela forneça oxigênio exatamente onde é mais necessário no corpo.

Figura 2.85 - Modelo sequencial de ligação. O modelo sequencial é uma forma de explicar a cooperatividade da hemoglobina e rsquos. Os quadrados não representam nenhum limite de oxigênio. Os círculos representam as subunidades ligadas ao oxigênio e as subunidades arredondadas correspondem às unidades cuja afinidade pelo oxigênio aumenta ao interagir com uma subunidade que está ligada ao oxigênio. Imagem de Aleia Kim 131

Efeito Bohr

Figura 2.86 - O efeito Bohr em relação às mudanças de pH Imagem de Aleia Kim

O Efeito Bohr foi descrito pela primeira vez há mais de 100 anos por Christian Bohr, pai do famoso físico Niels Bohr. Mostrado graficamente (Figuras 2.86, 2.87 e 2.88), o efeito observado é que a afinidade da hemoglobina e rsquos pelo oxigênio diminui à medida que o pH diminui e à medida que a concentração de dióxido de carbono aumenta. Ligação dos prótons e dióxido de carbono por amino Figura 2.85 - Modelo sequencial de ligação. O modelo sequencial é uma forma de explicar a cooperatividade da hemoglobina e rsquos. Os quadrados não representam nenhum limite de oxigênio. Os círculos representam as subunidades ligadas ao oxigênio e as subunidades arredondadas correspondem às unidades cuja afinidade pelo oxigênio aumenta ao interagir com uma subunidade que possui o oxigênio ligado. Imagem de Aleia Kim cadeias laterais de ácido nas proteínas globinas ajudam a facilitar mudanças estruturais nas mesmas. Mais comumente, o aminoácido afetado pelos prótons é a histidina # 146 das fitas beta. Quando isso acontece, a histidina ionizada pode formar uma ligação iônica com a cadeia lateral do ácido aspártico # 94, que tem o efeito de estabilizar o estado T (estado de ligação reduzida do oxigênio) e liberar oxigênio. Outras histidinas e a amina dos aminoácidos do terminal amino nas cadeias alfa também são locais de ligação para os prótons.

Figura 2.87 - Afinidade de ligação da hemoglobina pelo oxigênio em diferentes condições Imagem de Aleia Kim

Figura 2.88 - O efeito Bohr fisiologicamente - curvas de ligação de oxigênio para músculo em repouso (azul), músculo ativo (verde) e músculo de referência (laranja) em relação ao pH, 2,3-BPG e CO2 Imagem de Aleia Kim

Outra molécula que favorece a liberação de oxigênio pela hemoglobina é o 2,3-bisfosfoglicerato (também denominado 2,3-BPG ou apenas BPG - Figura 2.89). Como os prótons e o dióxido de carbono, o 2,3-BPG é produzido pela respiração ativa dos tecidos, como um subproduto do metabolismo da glicose. A molécula de 2,3-BPG se encaixa no & lsquohole do donut & rsquo da hemoglobina adulta (Figura 2.89). Essa ligação do 2,3-BPG favorece o estado T (forte - baixa ligação ao oxigênio) da hemoglobina, que tem uma afinidade reduzida pelo oxigênio. Na ausência do 2,3-BPG, a hemoglobina pode existir mais facilmente no estado R (relaxado - maior ligação ao oxigênio), que tem uma alta afinidade pelo oxigênio.

Figura 2.89 - A estrutura do 2,3 bisfosfoglicerato (2,3-BPG)

Notavelmente, o sangue de fumantes é mais alto na concentração de 2,3-BPG do que de não fumantes, portanto, mais hemoglobina permanece no estado T e, portanto, a capacidade de transporte de oxigênio dos fumantes é menor do que dos não fumantes. Outra razão A razão pela qual a capacidade de transporte de oxigênio dos fumantes é menor do que a dos não fumantes é que a fumaça do cigarro contém monóxido de carbono e essa molécula, que tem dimensões quase idênticas às do oxigênio molecular, supera efetivamente a competição com o oxigênio por se ligar ao átomo de ferro do heme (Figura 2.90). Parte da toxicidade do monóxido de carbono e rsquos se deve à sua capacidade de se ligar à hemoglobina e evitar que o oxigênio se ligue.

Figura 2.90 - Ligação de oxigênio (esquerda) e monóxido de carbono (direita) por um grupo heme de hemoglobina Imagem de Aleia Kim

Dióxido de carbono

Figura 2.91 - Orifício para hemoglobina e rsquos do donut para ligação 2,3-BPG Wikipedia

O dióxido de carbono se liga para formar um carbamato ao se ligar à alfa-amina de cada cadeia de globina. O processo de formação dessa estrutura libera um próton, que ajuda a aumentar ainda mais o efeito Bohr. Fisiologicamente, a ligação de CO2 e H + tem significado porque os tecidos que respiram ativamente (como músculos em contração) requerem oxigênio e liberam prótons e dióxido de carbono. Quanto mais alta a concentração de prótons e dióxido de carbono, mais oxigênio é liberado para alimentar os tecidos que mais precisam dele.

Cerca de 40% dos prótons liberados e cerca de 20% do dióxido de carbono são transportados de volta para os pulmões pela hemoglobina. O restante viaja como parte do sistema tampão de bicarbonato ou como CO2 dissolvido. Nos pulmões, o processo se reverte. Os pulmões têm um pH mais alto do que os tecidos respiratórios, então prótons são liberados da hemoglobina e o CO2 também é liberado para ser exalado.

Hemoglobina fetal

Figura 2.92 - Formação de bicarbonato de CO2 no sangue

A hemoglobina adulta libera oxigênio quando se liga ao 2,3-BPG. Isso está em contraste com a hemoglobina fetal, que tem uma configuração ligeiramente diferente (& alpha2 & gamma2) da hemoglobina adulta (& alpha2 & beta2). A hemoglobina fetal tem maior afinidade pelo oxigênio do que a hemoglobina materna, permitindo que o feto obtenha oxigênio efetivamente do sangue materno. Parte da razão para a maior afinidade da hemoglobina fetal pelo oxigênio é que ela não se liga ao 2,3-BPG. Conseqüentemente, a hemoglobina fetal permanece no estado R muito mais do que a hemoglobina adulta e, por causa disso, a hemoglobina fetal tem maior afinidade pelo oxigênio do que a hemoglobina adulta e pode tirar o oxigênio da hemoglobina adulta. Assim, o feto pode obter oxigênio da mãe.

Figura 2.93 - Comparação da ligação ao oxigênio da mioglobina (azul), hemoglobina fetal (laranja) e hemoglobina adulta (verde) Imagem de Aleia Kim

Doença falciforme

Figura 2.94 - Quatro glóbulos vermelhos normais (direita) e um glóbulo vermelho falciforme (esquerda) Wikipedia

As mutações nos genes da globina que codificam para a hemoglobina podem, às vezes, ter consequências deletérias. A doença falciforme (também chamada de anemia falciforme) é uma doença transmitida geneticamente que surge a partir dessas mutações. Existem diferentes formas da doença. É um traço recessivo, o que significa que para ser afetado por ele, um indivíduo deve herdar duas cópias do gene mutado.

Figura 2.95 - Movimento do sangue nos capilares. Em cima - glóbulos vermelhos normais. Inferior - glóbulos vermelhos falciformes

A forma predominante de hemoglobina em adultos é a hemoglobina A, designada HbA (duas cadeias alfa e duas cadeias beta). A forma mutante é conhecida como HbS. A mutação mais comum é uma mutação de A para T no meio do códon do sétimo aminoácido (alguns esquemas de contagem o chamam de sexto aminoácido) da cadeia beta.Isso resulta na conversão de um códon GAG em GTG e, portanto, altera o aminoácido especificado naquela posição de ácido glutâmico para valina. Esta pequena mudança coloca uma pequena porção hidrofóbica de aminoácidos na superfície das cadeias de beta-globina.

Polimerização

Figura 2.96 - Padrão de expressão de seis globinas diferentes de hemoglobina - & alpha, & beta, & gamma, & epsilon, & delta e & zeta Imagem de Aleia Kim

Em condições de baixo oxigênio, essas manchas hidrofóbicas se associam para formar longos polímeros de moléculas de hemoglobina. O resultado é que os glóbulos vermelhos que os contêm mudarão de formato, deixando de ser arredondados para o formato de uma foice (Figura 2.94). Os glóbulos vermelhos arredondados passam facilmente pelos minúsculos capilares, mas as células em forma de foice não.

Pior, eles bloqueiam o fluxo de outras células sanguíneas. Os tecidos onde esses bloqueios ocorrem já têm baixo teor de oxigênio, portanto, interromper o fluxo de sangue por eles faz com que se tornem rapidamente anaeróbicos, causando dor e, em alguns casos, a morte do tecido. Em circunstâncias graves, pode ocorrer a morte dos glóbulos vermelhos falciformes. A doença é chamada de anemia porque a falcização dos glóbulos vermelhos os direciona para remoção pelo sistema de monitoramento do sangue do corpo, de modo que uma pessoa com a doença tem número cronicamente reduzido de glóbulos vermelhos.

Vantagem heterozigota

Curiosamente, parece haver uma vantagem seletiva para pessoas que são heterozigotas para a doença em áreas onde a malária é proeminente. Os heterozigotos não sofrem os efeitos adversos óbvios da doença, mas seus glóbulos vermelhos parecem ser mais suscetíveis a ruptura quando infectados. Como consequência, o parasita tem menos chance de se reproduzir e a pessoa infectada tem mais chance de sobreviver.

O efeito protetor do gene mutante, entretanto, não se estende a pessoas que sofrem da doença desenvolvida (homozigotos para o gene mutante). Os tratamentos para a doença incluem transfusão, controle da dor e prevenção de esforços pesados. A droga hidroxiureia tem sido associada à redução do número e da gravidade das crises, bem como ao aumento do tempo de sobrevida1,2. Parece funcionar reativando a expressão do gene da hemoglobina fetal, que normalmente não é sintetizado em uma extensão significativa normalmente após cerca de 6 semanas de idade.

Ligação de oxigênio

Os animais têm necessidades de oxigênio que diferem de todos os outros organismos. O oxigênio, é claro, é o aceptor terminal de elétrons em animais e é necessário para que o transporte de elétrons funcione. Quando o transporte de elétrons está funcionando, a geração de ATP pelas células é muitas vezes mais eficiente do que quando está ausente. Uma vez que o ATP abundante é essencial para a contração muscular e os animais se movem muito - para pegar uma presa, fazer exercícios, escapar do perigo, etc., ter um suprimento abundante de oxigênio é importante.

Esta é uma preocupação principalmente no interior dos tecidos, onde a difusão de oxigênio por si só (como ocorre nos insetos) não fornece as quantidades suficientes necessárias para a sobrevivência a longo prazo. O problema não é um problema para as plantas, uma vez que, em sua maioria, seus movimentos estão amplamente relacionados ao crescimento e, portanto, as necessidades / demandas de oxigênio dos animais mudam rapidamente. Os organismos unicelulares têm uma variedade de mecanismos para obter oxigênio e sobreviver sem ele. Duas outras proteínas importantes de ligação ao oxigênio, além da hemoglobina, são a mioglobina e a hemocianina.

Figura 2.97 - Mioglobina ligada ao oxigênio

A mioglobina é a proteína primária de armazenamento de oxigênio encontrada nos tecidos musculares animais. Em contraste com a hemoglobina, que circula por todo o corpo, a proteína mioglobina só é encontrada no tecido muscular e aparece no sangue apenas após uma lesão. Como a hemoglobina, a mioglobina se liga ao oxigênio em um grupo protético heme que ela contém.

A cor vermelha da carne surge do heme da mioglobina e o escurecimento da carne pelo cozimento vem da oxidação do íon ferroso (Fe ++) da mioglobina & rsquos heme para o íon férrico (Fe +++) por meio da oxidação no processo de cozimento. Como a carne fica em nossa atmosfera (um ambiente rico em oxigênio), ocorre a oxidação de Fe ++ em Fe +++, deixando a cor marrom observada acima. Se a carne for armazenada em um ambiente de monóxido de carbono (CO), o CO liga-se ao grupo heme e reduz a quantidade de oxidação, mantendo a carne com aspecto vermelho por mais tempo.

Alta afinidade

A mioglobina (Figura 2.97) apresenta maior afinidade pelo oxigênio em baixas concentrações de oxigênio do que a hemoglobina e, portanto, é capaz de absorver o oxigênio fornecido pela hemoglobina sob essas condições. A alta afinidade de mioglobina e rsquos pelo oxigênio torna-o mais adequado para armazenamento de oxigênio do que para administração. A proteína existe como uma única subunidade da globina (em contraste com a hemoglobina, que contém quatro subunidades) e está relacionada às subunidades encontradas na hemoglobina. Os mamíferos que mergulham profundamente no oceano, como baleias e focas, têm músculos com abundância particularmente alta de mioglobina. Quando a concentração de oxigênio nos músculos cai para níveis baixos, a mioglobina libera seu oxigênio, funcionando assim como uma bateria de oxigênio que fornece oxigênio combustível quando necessário e o mantém sob todas as outras condições. A mioglobina tem a distinção de ser a primeira proteína para a qual a estrutura 3D foi determinada por cristalografia de raios X por John Kendrew em 1958, uma conquista pela qual ele mais tarde ganhou o Prêmio Nobel.

Figura 2.98 - Oxigênio ligado ao heme da mioglobina Wikipedia

Figura 2.99 - Ligação de oxigênio na hemocianina Wikipedia

A hemocianina é a proteína que transporta oxigênio nos corpos de moluscos e artrópodes. É uma proteína contendo cobre encontrada não nas células sanguíneas desses organismos, mas sim suspensa na hemolinfa circulante que eles possuem. O sítio de ligação ao oxigênio da hemocianina contém um par de cátions de cobre (I) diretamente coordenados à proteína pelos anéis de imidazol de seis cadeias laterais de histidina.

Figura 2.100 - Hemocianina (roxo) em um caranguejo-rocha vermelho Wikipedia

A maioria, mas não todas as hemocianinas, ligam-se ao oxigênio de forma não cooperativa e são menos eficientes do que a hemoglobina no transporte de oxigênio. Notavelmente, as hemocianinas dos caranguejos-ferradura e alguns outros artrópodes, de fato, ligam o oxigênio cooperativamente. A hemocianina contém muitas proteínas de subunidade, cada uma com dois átomos de cobre que podem se ligar a uma molécula de oxigênio (O2). As proteínas de subunidade têm massas atômicas de cerca de 75 kilodaltons (kDa). Estes podem ser arranjados em dímeros ou hexâmeros dependendo da espécie. As superestruturas compostas por complexos de dímero ou hexâmero são arranjadas em cadeias ou aglomerados e têm pesos moleculares de mais de 1500 kDa.


Assista o vídeo: Steps of glycolysis. Cellular respiration. Biology. Khan Academy (Outubro 2022).